二甲双胍，近年来被冠以“神药”之称，因为作为糖尿病的经典用药，不仅有着目前独一无二的增进肝脏对胰岛素敏感性的作用，单独使用可明显降低2型糖尿病患者餐前/餐后血糖和糖化血红蛋白水平。
而随着研究，二甲双胍对人体的多种功效也陆续被挖掘出来。如降低胆固醇、抗衰老，甚至还能抗癌！在心血管方面，有多项研究证实二甲双胍能帮助2型糖尿病患者大大降低了心血管事件发生风险。
多项其它功效将二甲双胍推上了“神坛”，然而回归“老本行”，这么多年来，研究人员们却一直没能完整地阐明它的作用机制。而且有部分糖友也表示不知道什么情况，就是“降糖效果比别人差”。
在上周，国家权威杂志《细胞代谢》上的一项研究给出了答案：肠道微生物。
在这项研究中发现，服用二甲双胍且效果不佳的2型糖尿病患者中，微生物代谢物丙酸咪唑的浓度中更高。并且经过研究得出：丙酸咪唑预处理小鼠组在二甲双胍治疗下，并未观察到血糖下降。研究人员还证明，丙酸咪唑通过诱导抑制AMPK磷酸化来抑制AMPK活性，这依赖于咪唑丙酸盐诱导的基础Akt激活。
（血糖高的患者体内丙酸咪唑水平更高）
● II型糖尿病（T2D）患者血液中有较高含量的丙酸咪唑。
● 丙酸咪唑来源于T2D患者体内肠道菌群代谢组氨酸形成的产物。
● 丙酸咪唑会抑制二甲双胍的降血糖作用
就目前而言，研究人员一致认为：二甲双胍主要通过抑制肝脏中葡萄糖的产生来治疗糖尿病，而肝脏中一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）。
为了研究丙酸咪唑是否可能与二甲双胍治疗的临床结果相关，研究人员先是调查了一些治疗效果不理想的2型糖尿病患者，以血糖水平7.8mM为分界线，结果发现经过二甲双胍治疗血糖仍然较高的患者体内比血糖较低的患者体内丙酸咪唑水平要更高。
（丙酸咪唑会升高空腹血糖，并阻碍二甲双胍的降糖效果）
咪唑丙酸是肠道微生物产生的代谢产物，来自于组氨酸。此前也有研究发现，2型糖尿病患者体内丙酸咪唑水平升高可直接损害葡萄糖耐受和胰岛素信号传导。
随后，研究人员直接在正常的小鼠体内注射丙酸咪唑进行检测，结果显示注射丙酸咪唑后的小鼠空腹血糖水平升高了，而且葡萄糖耐量下降。并测试了丙酸咪唑对二甲双胍治疗的小鼠葡萄糖代谢的影响，实验结果显示在注射了丙酸咪唑后二甲双胍的降糖效果会受到负面影响。
这些研究结果发现：“在不存在二甲双胍的情况下，丙酸咪唑的急性治疗足以削弱日常饮食的野生型小鼠的葡萄糖耐量。”
（丙酸咪唑与二甲双胍的血糖控制不良有关）
另外，研究人员对高脂、高糖饮食喂养已出现胰岛素抵抗的小鼠和糖尿病模式小鼠中进行了同样的实验，发现已出现胰岛素抵抗小鼠和糖尿病模式小鼠在注射丙酸咪唑后虽然不改变空腹血糖，但是同样会降低葡萄糖耐量，减弱二甲双胍的降糖效果。
此外，该研究还发现：二甲双胍可促进低脂饮食小鼠葡萄糖诱导的胰岛素水平增加; 但是，这种二甲双胍反应不受丙酸咪唑的影响。因此，丙酸咪唑对二甲双胍的作用并不是通过对胰岛素分泌的作用来介导。
参考：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30370-3
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