完全缓解！全球首个粪菌治癌临床试验完成，是今后方向吗？
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来源 : 医学界
2023-07-26 18:51:30
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如何评价“粪便抗癌”试验？
近十年来，肠道菌群似乎成为了疾病治疗中的“万能靶点”，但专家认为，目前相关研究仍旧处于初期阶段，应该给过热的行业适度降温，转而在薄弱的基础研究环节下更多功夫。
根据《自然·医学》本月发表的一项“全球首例”临床试验结果，来自加拿大的学者首次在癌症一线治疗中引入了粪菌移植（FMT)，证实了该疗法在晚期黑色素瘤患者中的安全性，并有望提高对PD-1免疫治疗的反应。
通过从健康捐献者处收集粪便并在实验室中进行筛选，研究人员制备了“粪便胶囊”供患者口服，以期望体内的肠道菌群处于对抗肿瘤的最佳状态。结果表明，20%的患者肿瘤得到了完全缓解，整个实验组的客观缓解率达65%。
不只有“粪便抗癌”，“粪便抗抑郁”“抗炎症性肠病”“抗阿尔茨海默症”……随着微生物组学的发展，近十多年来似乎所有疾病都开始与肠道菌群相关。统计数据表明，2021年粪菌移植临床试验广泛分布在传染病（32.6%）、胃肠道（23.8%）、皮肤科（14.4%）和肿瘤学（12.7%）等领域。
是炒作还是希望？2019年《自然·医学》曾发表评论指出，微生物群研究正在蓬勃发展，甚至有人开发出能将粪便细菌计数发送到手机的“智能马桶”。现在需要对结果进行更谨慎的解读。
美国微生物科学院fellow、新泽西州立罗格斯大学讲席教授赵立平告诉“医学界”，由于技术门槛较低，粪菌移植的火热并不奇怪，“大家一窝蜂地进来，在低水平临床应用上不断重复，出现了很多参差不齐，甚至互相矛盾的结果，却很少有人深入下去，把基础问题搞清楚。因此，粪菌移植的火热反而对整个领域的健康发展有负面影响。
“粪便抗癌”是近年来粪菌移植在疾病治疗探索上的重点方向之一。
早在2013年，来自法国和美国癌症研究所的两个研究团队初步试验发现，部分癌症治疗是依赖肠道微生物进而激活免疫系统。“学界开始关注到，肠道菌群可能会影响癌症免疫疗法的效果，包括使用抗生素后，免疫治疗的效果就会变差等，促成了‘粪便抗癌’研究的发展。”赵立平说。
作为一种高度恶性肿瘤，尽管黑色素瘤只占皮肤癌的1%，却造成了80%以上的患者死亡。直到PD-1等免疫检查点抑制剂出现后，晚期患者平均生存期增加至6年以上，但仍有一大部分患者治疗效果不佳，或治疗后发生耐药。
在前述研究中，加拿大学者招募了20名晚期黑色素瘤患者，在进行常规PD-1抑制剂（O药和K药）治疗前一周，医生先让每位患者口服了总计约40粒粪菌胶囊，每颗胶囊大约含有80到100毫克健康捐献者的粪便制剂，随后再行常规的一线治疗。
结果显示，20位患者中有4人完全缓解，9人部分缓解，2人病情稳定超6个月，客观缓解率和临床获益率分别为65%与75%。这要优于历史数据——在此前CheckMate067试验中，单药使用O药得到的客观缓解率为44%。
分析还发现，所有接受粪菌移植患者的体内，都产生了与捐献者肠道分布相同的菌株。其中对治疗有反应者的菌群情况得到维持，而治疗无效者，无一例外，随时间推移移体内肠道菌群又回复原样。
“这项研究总体设计比较完整，它不仅探索了粪菌移植的临床效果，还在一些免疫因子上做了分析，相应的动物验证试验也取得了阳性结果。”集美大学海洋食品与生物工程学院副教授、中国生物物理学会肠道菌群分会委员张正骁告诉“医学界”。
“但研究的缺陷也很明显，首先是样本量实在太小，不太具备说服力。”张正骁说，“其次给药的时间和频率的影响、供体和受体间肠道菌群的生物相容性等都未阐明，定植菌株的作用机制也不清楚。”
事实上，张正骁说的这些问题，大体也是当下粪菌移植领域的普遍情况。有统计数据表明，截止到2017年底，全球已经开展了大约4万例次粪菌移植治疗，2019年时，全球注册的粪菌移植临床研究项目超280个。但在火热开展的业务背后，对其机制有着清晰研究的比例少之又少，临床试验中也缺乏高质量的有效性数据。
“这几年粪菌移植直接用于临床治疗的程度，要远远走在基础研究前面。在某些疾病上，甚至肠道菌群和发病间的因果关系都还不明确，这其实是有一定风险性的。”张正骁说。
赵立平则对“医学界”表示，“比如前述研究，它确实体现了粪菌移植在肿瘤治疗中有一定的前景，但总归只是一个小样本，非随机对照的I期临床试验。总体而言，不管是抗癌还是应用于其他疾病，我认为粪菌移植是没有出路的。由于缺乏明确靶点，它终究只是一个过渡期的产物。”
最近一年，“粪菌移植”领域发生了两件大事。首先是去年11月30日，美国FDA批准了首款粪菌移植产品RBX2660，其通过导管灌肠给药，用于18岁及以上艰难梭菌复发感染患者。今年3月26日，相同适应症FDA再次批准SER-109，这是首款获批的口服粪菌胶囊。
两款药物的获批被认为是“微生态制药赛道的破冰”。很长一段时间里，粪菌制剂并不被认为是医药产品，一度被当作“偏方”，还出现过高价炒卖明星粪便的行为。直到2013年2月，粪菌移植被首次写入艰难梭菌感染（CDI）的治疗指南，并在当年11月被《时代》杂志评为年度“十大医学突破”之一。
“目前粪菌移植研究最透彻的，是治疗艰难梭菌感染，其发病原因之一就是因为肠道菌群的生态失调。”张正骁表示。但也正是约2013年起，粪菌移植的适应症探索开始迅速增长，《科学》《自然》《细胞》一众权威杂志陆续刊登相关研究，肠道菌群似乎瞬间成为了“万能靶点”。
在看似毫不相干的自闭症领域，“肠脑轴”概念提出后，有研究提示自闭症患者和健康者间肠道菌群组成存在显著差异。也有动物试验发现，将自闭症患儿的肠道菌喂食小鼠后，诱导了小鼠产生自闭症行为。
基于一系列研究结果，2019年起，我国山东、福建、上海等地多家医疗机构陆续启动“粪菌移植治疗自闭症”临床项目，想入组的患者一度约不上号。2021年8月30日，在上海市卫健委发布《上海市菌群移植技术管理规范》中，自闭症、情绪障碍、多动症、抽动症等均被纳为探索粪菌治疗的精神系统疾病范畴。
各类论文呈井喷式增长，在“pubmed”中以“肠道菌群”检索，相关研究从2011年的248篇上升到2021年的8660篇：肠易激综合征患者经粪菌移植治疗后，排便功能有所改善；代谢综合征患者里，一些小样本研究提示粪菌移植后患者胰岛素敏感性增加；病例报告则发现，粪菌移植在严重多发性硬化症、危重症的多器官功能障碍，甚至新冠感染患者中都显示出一定疗效。
大热的背后，张正骁认为，原因之一是很多疾病当前仍缺乏合适的治疗方案，“比如代谢综合征里的过度肥胖，过去往往采取的是创伤性极大的切胃手术。因此学界希望能找到一些成本低、有前景、实践中安全有效的治疗方法。”
“但除了公认的治疗CDI，粪菌移植对其他疾病的疗效几乎都存在争议，只是程度不同。”张正骁说。争议还不只是来源于因果关系，“比如用粪菌移植治疗慢性免疫介导的疾病，这类慢性免疫介导的疾病病因复杂，并不是单一的肠道菌群失衡就能完全解释，而且肠道微生物对病理产生影响的时间窗口也很难判断。”张正骁表示。
赵立平同样认为，要谨慎看待各类结果中的“有效性”，“样本扩大后疗效不稳定、不同人群间差异化程度高等情况屡见不鲜。“有很多所谓的 ‘相关性分析’，说明了患者和健康人菌群不同。但到底是不同导致了发病，还是发病导致了不同？如果不继续研究下去，结果就失去了意义。”
此外，安全性问题也因事故的发生而被摆上台面。2019年，美国一位血液疾病患者在经粪菌胶囊治疗后，感染了捐赠者粪便中的多重耐药大肠杆菌死亡，美国FDA也因此紧急叫停了一系列相关临床试验，这引发了学界对粪便移植物的安全、技术实施监管的思考。
粪菌移植是“包治百病”的万能疗法，还是研究泡沫堆砌下的昙花一现？赵立平认为，肠道菌群作为一个整体的生态系统，结构被破坏后会加重各种疾病，在理论上是没有问题的。但具体到某个领域，是什么菌、造成了哪种特定的疾病，则要通过大规模的测序和合理的数据分析结合机制性研究来确定。
“现在的问题是，对不同疾病真正起作用的菌株没找到，因此摆脱不了对粪便供体的依赖。不管是直接用粪便做混悬液，还是冻干等处理后制成胶囊，安全风险、效果不稳定总归无法避免。”赵立平说。而回归到基础研究，大多实验室使用的关键技术依然十分粗糙。
比如做粪便菌群的数据分析，赵立平指出，最常用的方式是拿数据库里已知的菌株序列，和粪便中提取的序列进行比对。但肠道菌群的研究历史不长，粪菌中有很大一部分序列代表未知的细菌，是数据库里没有的，研究人员无法给它们分类、定功能，这些序列数据也就直接被丢弃不用了。这是大数据分析中常见的信息丢失问题。“别人没研究过的就不研究，那怎么找到真正的活性菌株？”
“在相同的疾病上，同一个“种”或者同一个“属”，有的文章说和发病正相关（有害菌），有的说负相关（有益菌），有的说不相关，归根结底前期大数据分析时就发生了‘信息扭曲’，一堆误差层层叠加，最终导致了‘临床假象’。操作中类似的问题还有很多，但几乎每篇论文都在重蹈覆辙。”
“我一直在提倡不依赖于现成数据库的分析方法，从大数据本身出发，靠人工智能等技术就可以发现规律。”赵立平说，“最终应该是分离活菌药物，而不能满足于直接拿粪便制剂就给患者用，像撞运气一样，期待能起到效果。”
张正骁同样认为，目前肠道菌群的研究仍处于初期阶段，应该给于更加科学严谨的批判性思考，在薄弱的基础研究环节下更多功夫。
“在对粪菌移植理解的早期阶段，可以应用机器学习和人工智能预测模型，去识别受者和供者的微生物学特征，从而预测治疗的有用性、结果和安全性，有助于将它们开发为生物标志物，后期应用于个性化的诊断和治疗。”张正骁指出，临床试验也需要更严谨的设计，应该满足随机对照，同时进行数月、数年的随访，去考察治疗的稳定性以及长期安全性。
“此外，这个领域未来还要在生态学理论上进行更深入的探索，包括供体微生物移植后，其和患者体内微生物的共融和竞争，和环境因素如饮食等生活方式的互作关系等，这些都将决定粪菌将以何种方法成药、给药。运用生态学理论作为指导，我认为未来将在粪菌治疗中占重要的地位。”张正骁说。
赵立平 美国微生物科学院fellow、新泽西州立罗格斯大学讲席教授
张正骁 集美大学海洋食品与生物工程学院副教授、中国生物物理学会肠道菌群分会委员
参考文献：
1.https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0
2.https://www.clinicaltrialsarena.com/comment/microbiome-therapeutics-immuno-oncology-agents/
3.https://mp.weixin.qq.com/s/is8sNmAUtcSJdofZ39mIag
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