儿童结核病大多隐匿发展、难以诊断，临床医生如何有效诊疗？
“我们最近在关注儿童结核病，发现很多过往被漏诊、误诊的病例……”11月初，浙江大学医学院附属儿童医院（以下简称浙大儿院）感染科主任黄丽素主动联系“医学界”，讲述了她的临床发现。
几乎同时，世界卫生组织（WHO）发布最新报告，结核病再度成为传染病相关死亡的首要原因。2023年全球新增确诊病例820万例，创下1995年开启全球监测以来的最高纪录。
浙大儿院感染科主治医师李嫣认为，虽然我国儿童结核病防控取得一定成效，但疾病负担仍然较重。“秋季开学后，收到好几例反复发烧的转院患儿，结果在我们这儿被确诊结核病。”
由于早期症状不典型、接触史追踪困难，儿童结核病大多隐匿发展，很难做到因症就诊。每次遇到不明原因发热或咳嗽的孩子，黄丽素等医生都格外小心……
浙江大学医学院附属儿童医院感染科开展科室讨论。图源/受访者
结核病患儿童童（化名），就是差点被“漏掉”的孩子。
1个月前，他没有明显诱因的开始发热，最高烧到38.9℃，时不时干咳几声。父母带他到当地医院就诊。综合检查显示，白细胞、CRP高，胸部CT提示右肺中叶实变伴肺不张。
当地医生最初考虑是重症肺炎，开了头孢他啶、阿奇霉素静滴。用药5天后，童童的体温稍有好转。
“像这种发烧、咳嗽一周多，影像学提示大叶性肺炎，临床往往首先考虑支原体等非典型性病原体感染。”李嫣解释。
但当地医生心存怀疑。童童用药后一直没有完全好转，仍有阵发性咳嗽，他们建议转至浙大儿院进一步问诊。
黄丽素介绍，在浙大儿院，针对不明原因的持续发烧或咳嗽，且经过常规抗菌药物治疗但效果不明显的患儿，就会考虑排查结核病，“因为非典型的儿童结核病在临床非常多见。”
相较于成年人，儿童结核病的临床表现多样，0-12个月的患儿和10岁以上患儿的表现可能完全不同，普遍缺乏咳嗽、发热、体重下降等典型症状，容易被误认为普通感冒等。
“我们遇到过只咳嗽不发烧的患儿，还有只发烧但没其他症状的。”李嫣对一名体形消瘦的结核病患儿印象深刻，家里人一直以为他是脾胃不好，喂过不少开胃药。
发现不易，临床漏诊、误诊随之增加。WHO在2023年版“消除儿童和青少年结核病路线图”中指出，15岁以下儿童结核病的误诊、漏诊率达40%，5岁以下者甚至高达69%。
一项针对温州地区324例学龄期儿童结核病患儿的分析显示，明确诊断最长时间为6个月，延误诊断132例（占40.7%）。
延迟发现意味着延迟治疗，患者可能在环境内长期排菌，使群体传播危险性大大增加。
浙大儿院目前接诊的儿童结核患者主要集中在两个年龄段，5岁以下幼儿和10-16岁。“前者是因为免疫系统发育不成熟，对结核杆菌的抵抗力较低。后者则是因为社交活动增多，学校、课外班等密闭场所内的接触风险增高，导致感染风险上升。”黄丽素说。
“2017年，我国肺结核报告发病患者83万例，新发学生患者例数占全国4.87%。从数据看，虽然校园不是肺结核的高发地，但学校发生结核病疫情影响面大，容易构成公共卫生事件……”复旦大学上海医学院基础医学院教授高谦在其文章中指出。
图源/受访者
“除了症状不典型、易被忽视，有些孩子做检查了，也可能查不出。”黄丽素告诉“医学界”，儿童结核病诊断存在难点，不同方法各有短板。
比如，结核菌素皮肤试验（TST）在儿童中运用较广，其成本低、操作性强，只需在手臂处注入少量试液，观察72小时的局部皮肤反应即可。但它易受到接种疫苗等免疫反应干扰。WHO认为可以用它识别感染者，“是一种筛查手段。”李嫣说。
目前，结核病诊断主要以病原学检测为主，常用方法包括痰涂片显微镜检查、细菌分离培养检测、分子生物学检测。有时，医生会参考胸片、CT等影像学以及气管镜检查等，完成辅助诊断。
“小孩子不会主动咳痰，很难做痰涂片。就算是十四五岁的孩子，很多时候都是在盲取。”李嫣解释，即使获得痰样本，儿童的结核菌负荷通常较低，结果也经常不准。
有时，浙大儿院感染团队会用晨间空腹胃液抽取、支气管灌洗等方式采样。这些检查需要家长高度配合，医护须经过专业训练。
细菌培养的准确性高于痰涂片，但它出结果的周期长达月余。“在培养期间，针对高度疑似的孩子，我们会提出预防性用药。如果孩子症状重，父母接受度、治疗积极性就高，否则会很犹豫。”李嫣说。
给患儿做肺部影像学诊断，也颇具挑战。黄丽素发现，儿童肺结核的胸片通常表现为肺门淋巴结肿大或肺不张，不像成人那样有典型的肺部浸润或形成空洞。
前文所述童童就是例子。确诊前，他的肺部影像学呈现一大片白色，很像肺炎导致的“白肺”。
童童的影像学结果提示肺部呈现一大片白色状态，也就是俗称的“白肺”。图源/受访者
为提高准确率、缩短诊断周期，浙大儿院会在传统方法基础上，联合使用结核感染T细胞斑点试验（T-spot）、结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测（Gene Xpert）等手段。
后者属于分子生物学检测，旨在检测临床标本中特异性的核酸。它的首要优势是“快”，从接收样本到出结果，大概就3小时。其次，敏感性较高，少量细菌也能检出病原体。再次，既能鉴定结核菌，还能发现是否耐药。
WHO最新建议将Xpert等快速分子检测，作为有结核病体征、症状者的初始诊断检测方法，“将促使早期发现结核病，能在耐药结核病方面取得重大改进。”
但它也不是万能的。其诊断准确率约70%，需要昂贵的仪器和试剂耗材，属于自费项目，针对儿童不同类型肺外结核等数据有限。目前，相关技术在我国的推广、应用受到一定限制。
2023年11月24日，华东地区首个儿童结核病艾滋临床病诊治中心在浙大儿院挂牌，面向全国接收相关疾病患儿。图源/受访者
童童做了多项检查。最终，浙大儿院团队经支气管灌洗液取出样本，用Xpert证实了结核分枝杆菌核酸阳性。结核病被证实了。
此时，距离童童出现症状已有十多天。“他的感染时间一定远远早于症状出现。”李嫣说。
通常情况下，结核病是一种慢性传染病。健康人感染后，一生中会有5%-10%的几率发病，变为活动性结核。约60%-90%的结核病患者是在感染后2年内发病。
2023年11月下旬，华东地区首个儿童结核病艾滋临床病诊治中心在浙大儿院挂牌。截至当时，该院儿童结核门诊接诊153人次，收治包括极低体重早产儿（1600g）合并先天性结核病等复杂高难度病例。
黄丽素介绍，儿童肺结核通常预后良好，在早期诊断、及时和规范治疗的情况下，大多能完全治愈。若长期延误诊断，尤其是5岁以下幼童，容易发展为严重的结核病类型，如结核性脑膜炎或粟粒性肺结核等。这可能导致长期神经系统损伤或其他并发症，甚至死亡。
“核心是要及时发现、阻断传播。”黄丽素说，主动筛查策略对降低儿童结核病的发病率等，意义重大。
李嫣认为，主动筛查分成两个层面。第一是家庭内部积极、主动发现。“儿童结核病的主要感染来源是家庭中的结核病患者，尤其是父母、祖父母等密切接触者。应该教育家长了解结核病的症状、传播途径及防护措施，理解坚持抗结核治疗的重要性。”
要鼓励家里的成年人做好肺结核筛查。有时，老慢支、肺结节等表现可能会混淆视听，掩盖结核病的真相。
图源/受访者
2020年10月，国家卫健委和国家教育部联合印发《中国学校结核病防控指南(2020年版)》，明确将新生入学、教职工的结核病筛查纳入必检项目。对幼儿园到高中生，体检方法包括常规体检，了解家族史、接触史，进行TST或干扰素释放试验（IGRA）。对有肺结核可疑症状或TST检测强阳性者，加查一个胸部X光片。
李嫣介绍，随着临床研究不断深入，儿童结核病筛查思路也在革新。浙大儿院一直想把基于粪便的检测用到结核病筛查中，家长、孩子都更容易接受。
2020年，中华医学会结核分会候任主委卢水华教授团队在全球范围内率先提出并验证了基于粪便样本的儿童肺结核诊断策略。结果显示，在呼吸道标本获取困难时，基于粪便标本的Ultra试验可以作为替代检测手段。
还有报道指出，皮试试剂、尿液诊断等革新项目也在推进，未来有望实现患儿自测诊断结核病。
此外，黄丽素提醒，卡介苗保护力具有局限性，随着年龄增长，疫苗的保护效力逐渐减弱。即使接种过疫苗，儿童仍然可能感染结核病。营养不良或其他免疫功能低下孩子的易感性会进一步提升。“即便接触少量结核菌，也可能迅速发展为活动性结核。”
参考文献：
1.董智强, 等. 2006—2020年广州市儿童肺结核流行特征及变化趋势. 中国感染控制杂志. DOI:10.12138/j.issn.1671-9638.20218422
2.结核病. WHO
3.余刚,等. 温州地区324例学龄期儿童结核病住院患儿的临床特征分析. 中华传染病杂志. DOI10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2018.01.011
4.刘芳,等. 儿童结核病诊断与治疗面临的问题与思考. 中华实用儿科临床杂志. DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220124-00089
来源：医学界
校对：臧恒佳
编辑：莉莉
值班编辑：文慧
