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前段时间，多项国产抗肿瘤药物“出海”，申请美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，结果是“几家欢喜几家愁”。
既往，我国药品出海的模式以“仿制药”和“出口原料药”为主。近年来，我国在新药研发领域的投入增加，为患者带来了福音。
“尽管中国的市场很大，但国际的市场更大。”百济神州中国区总经理兼总裁吴晓滨此前在接受《南方周末》记者采访时表示。
新药“出海”，不仅意味着我国的原研新药可以获得更大的市场，其经济效益可以反哺药物研发投入，从而进行更多的新药研发，还意味着我国的新药研发水平得到国际认可。
然而，我国原研创新药起步时间晚、研发能力相对薄弱，成功“出海”者寥寥。
我国的新药想要“出海”，在临床试验阶段究竟需要注意什么？作为一名临床研究者，想要所负责的临床研究得到国际认可，尤其要注意哪些问题？特邀同济大学附属东方医院的李进教授就新药“出海”及临床试验设计与实施过程中的关键点分享经验。
规范、规范、还是规范！
在此前一份“知名”公开材料中，FDA曾援引我国报告指出，我国超过80%的临床试验数据存在“欺骗或不标准”的问题。一时间，舆论纷起。
对于FDA的此次援引，李进认为，就现在来说，这个援引是不太恰当的。
2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》，对中国临床试验的规范性进行了严格规定与整治。
“7.22”风暴是我们国家药监部门主动暴露当时存在的问题，并通过严格的规范措施来纠正。自此之后，中国临床研究的情况已经完全不一样。因此，FDA援引此前的文件有点欠妥当。
另一方面，临床新药的审批应该就事论事，这个临床试验是否存在质量问题，不能一概而论。“临床研究与基础研究有很大不同，必须根据药物临床试验质量管理规范（GCP）的原则去做。但是，多中心的临床试验的管理上是非常复杂的，出错是绝对的，不出错是不可能的。关键要看这个错误多不多，是否是关键性的错误，是不是完全可以避免的错误，特别是有没有作假行为。不能因为有一些小错误随随便便就说一个临床试验存在质量问题。”
不过，规范性是所有临床研究者们需要非常认真重视的问题。一个合格的临床研究工作者，首先应当具备临床医生的技能，同时要有科学家的素养，还要有一个守法者的基本素质。“如果一个医生自律性很差，今天迟到、明天早退，经常不按规矩办事，这种人做临床试验一定会出问题。”
2018年，国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）首次刊登了中国抗肿瘤创新药物的临床研究——由李进教授、秦叔逵教授领衔的呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的随机、双盲的全国III期临床试验（FRESCO研究）。
“当时有一个细节：呋喹替尼的临床研究基本完成以后，还有几十个患者脱落了，没有随访数据。当时我跟申办方的项目人员说，必须把患者的死亡证明拿到手，我才能在项目材料上签字。此后，我们又花了3个多月时间，一个个去找这些资料，完善了随访数据，才比较好地完成了这个临床试验。”
“后来，我们在国际会议上报告这项临床研究后，JAMA主编主动发来邮件，说‘临床试验数据已经看了，基本符合我们杂志的要求，能不能投给我们？’结果文章投给JAMA以后，他们前前后后提了51个问题，我们每次都是第一时间就从总数据库中拿出数据来给评委，而且前后数据都一致的，无懈可击。”
谈到此，李进笑称：“秦叔逵教授和我，都是非常较真的人，我们二个搭档多年，工作认真加上运气好，临床试验基本都是比较成功的。有些人说找李进做临床研究比较难，其实是因为我比较‘狡猾’。如果我感觉到这个研究不大可能成功，我就不接了；我愿意接的，都是精心挑选过的，所以成功率比较高。而且，秦教授跟我做牵头的临床研究，我们二个都会亲自操刀，每个患者的入排标准、中间治疗过程、是否减量或者要停药，一直到最后的数据审核，我俩都会亲自参与。”
谈到中国现在的临床研究现状，自“7.22”风暴以后，中国临床试验数据质量有了显著改善。李进表示：“国外一些专家可能还戴着有色眼镜。我们只有把越来越多高质量的临床数据结果展示在国际平台，他们才会逐步改变对中国临床研究的看法。目前，不少跨国公司有意向和中国合作开展早期临床试验，也非常愿意听取中国专家的建议，甚至表示开展全球临床研究要先到中国来做，这都体现了外界对中国临床研究质量的信心已经逐步建立。”
抗肿瘤新药“出海”，
临床试验的关键点是什么？
谈到抗肿瘤新药“出海”的关键点，李进认为：“先进性、科学性、可行性，和规范性缺一不可。”
其中，先进性是衡量药物价值的重要标准。李进指出：“做临床试验的药物在国际上应该要非常领先，不一定是‘first-in-class’，至少是‘me-better’，也就是说，这个药物在疗效和安全性上必须超过已有的药物。问题是，我们不少所谓的‘me-better’，其实就是“有专利的仿制药”。也许在某一个方面的特性好一点，但这无法体现一个药物真正的价值。对于‘me-better’，如果没办法做到比已有药物好，FDA也会坚持不批。比如日本研制的替吉奥，在全球很多国家都获批上市（包括中国），但是在美国没有获批适应证。因为FDA认为替吉奥没有比卡培他滨更好，不是属于临床急需，批准上市没有意义。”
然而，“me-too”临床试验在中国很普遍，特别是近期的免疫治疗领域。《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究的现状总结》报告显示，免疫检查点抑制剂是当前抗肿瘤药物研发中最拥挤的赛道。全球有超过4000个PD-(L)1单抗临床试验。而国内有150家企业布局免疫检查点抑制剂，超过70个PD-1/PD-L1抑制剂相关品种正在中国处于研发/获批阶段。这类产品除非开发出新的适应证，否则想得到美国FDA批准是比较困难的。
相比之下，前几年“出海”成功案例——百济神州的泽布替尼则充分体现了先进性这一点。这款BTK抑制剂在新药研发时，并非简单复制依鲁替尼，而是提高了药物的选择性和吸收性，减少了毒性。2019年11月15日，FDA批准泽布替尼在美国上市，用于治疗成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者，实现了本土研发的抗癌疗法首次获得美国FDA批准，堪称“零的突破”。值得一提的是，泽布替尼先在美国上市，然后才在中国上市。
就在上个月，南京传奇的针对BCMA的CAR-T治疗产品（Cilta-cel）也获得了美国FDA的批准上市。本次获批是基于在美国进行的CARTITUDE-1研究结果。其最新数据显示，Cilta-cel在既往接受过四种或以上治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出97%的ORR，其中67%患者达到严格完全缓解。
这2个中国研制药物成功在美国上市，说明FDA在批准新药上市方面还是比较公正的。因此，在临床试验设计时，应当与现有的标准治疗对照，证明新药能比标准治疗的疗效更好。“这也就是中国国家药品监督管理局提出的‘以患者利益为中心，以临床价值为导向’的药物临床研究的原则。”李进说，“药物如果能够真正满足一些未被满足的治疗需求，或者在疗效上，或者安全性上领先，‘出海’美国，FDA没有理由不批准。”
值得一提的是，FDA在批准药物上市的时候，不会考虑价格的因素，费用是商业保险公司考虑的问题。中国与美国有不同的国情。中国是个发展中国家，在医疗保障方面还不具有承担非常高的费用的条件。因此，我们需要一些“价廉物美”（不一定是最美）的药来承载14亿人口的基本医疗服务。但是，中国有能力的少数药企，建议提高创新药物研究的自身门槛，到国际上这个大风大浪的大海中去搏击。
2021年全球最强药企前三十名中，日本占了四席，中国一个也没有，这是值得我们深思的。
近期，由中国药促会抗肿瘤药物临床研究专委会与CSCO基金会共同主编的“2021年中国抗肿瘤新药临床研究评述”在50多位专家共同努力下基本完成了，马上就要出版和公布了。我们总结了35个2021年出现的新靶点药物，有一半是国际领先的，四分之一是全球真正的“first-in-class”，希望能够在不久的将来结出硕果。
此外，新药想要“出海”，除了过硬的疗效和安全性数据，也需要参考各国的法律法规，尤其最好包含不同人种的数据。通常FDA批准的药物都是国际多中心的研究，就是为了避免某个区域的研究人群出现的抽样误差；一个多中心的临床研究如果仅在一个国家或地区开展，获得FDA的批准是非常困难的。
“因此，中国的药物如果想在美国上市，研究设计时应该纳入白种人等其他人种的数据。比如，可以在I期、II期的时候，包涵了西方人的安全性的数据和西方人的PK数据在里面，证明在剂量爬坡的过程中，中国人和欧美人疗效、安全性分布是一致的，代谢特点也没有大的差异。此时，在中国进行临床试验，如果后续在美国或欧洲做一个小样本的‘桥接试验’这样的研究FDA是认可，也可以采纳中国的临床试验数据的。”
还有一点，最好是在开展临床试验之前跟FDA有一个沟通会。中国药监部门的规定也是相似的，在开展关键性验证临床试验或者III期临床试验之前，必须跟药监局沟通。如果在开展上市临床试验之前不与药监部门沟通，要获得上市批准比较难。
关于数据互认的问题，李进指出，中国是ICH的成员国，ICH成立的目的就是希望能协调各国各地区不同的药品注册监管要求，能做到同一个研究满足各国监管的要求。对于中国药企的申请，FDA会核查，符合GCP原则，数据质量好，美国FDA是可以认可中国的数据而给予批准的。
可能有人会问，对于国外的新药没有在中国开展临床试验，为什么却能在中国获批？多数是因为这个研究本身是国际多中心，里面已经有亚洲人种的数据，特别是华人的数据，而且这个药物的适应证是中国患者迫切需要的，因此国家药品监督管理局（NMPA）把华人的数据进行分析并作为批准的基础。如果美国开展的临床研究里面没有华人的数据，甚至亚洲人种的数据都没有，多数情况下NMPA也是不会批准的。
PFS还是OS？
真正让患者获益才是“金标准”
日前，FDA在拒绝中国某创新药审批的公开文件曾提到：“这一研究……将PFS作为临床试验的主要终点不符合美国监管标准，也不符合美国医疗实践。”
在临床试验中，到底应该选用PFS还是OS作为主要终点？
李进认为，OS始终是药物开发的金标准。“也就是说，这个药使用以后，无论在一线、二线还是后线，OS需要比对照组长，这个延长不但要有统计学上的意义，还需要有临床实际意义。但是需要注意的是，选择PFS、OS作为主要终点是有价值取向的。”
一方面，对于本身疾病预后好、生存期长的患者而言，OS延长2-3个月的意义并不大；但对于预后较差、OS较短的患者而言，OS延长2个月的意义就很大。
另一方面，患者的经济负担、毒副反应也是重要的参考指标。“比如，一个药10万元一个月，生存期10个月，比对照组多延长二个月。对于中国这样的发展中国家，对于一个普通的家庭，这个患者花了100万延长的2个月生存就没有很大价值（特别富裕的人除外）。或者有的药毒性很大，把病人打得‘死去活来’，多活了2个月，这也没有价值。”
当然，不能够单纯地用OS来衡量一个药物的有效性。当治疗不会给患者带来更多痛苦或者经济负担时，延长2个月OS也许能给患者更多机会去接触新的药物。另外，平均2个月的OS，意味着有少数的患者能够达到半年或更长一些的OS。总体来说，也是有一定价值的。
如果OS较长，后续的治疗对药物的评价会产生干扰，此时会考虑使用OS的替代指标，也就是可以采用PFS作为主要研究终点。但此时还会有OS趋势等指标作为次要研究终点。
另外，对于免疫治疗药物，通常有延迟效应，可能PFS显示不出差异，但OS差异较大。这点在PD-1单抗中比较明显，OS的延长比PFS更为明显。对于一个免疫检查点抑制剂不选用更有优势的OS，反而用没有优势的PFS作为主要研究终点，确实会令人误解。例如CheckMate 649研究选择的就是所有人群的总OS和PD-L1 CPS≥5的亚组人群的PFS作为双终点。
“总体而言，对于预后本身较好的疾病，还可以采取3年OS率、5年OS率等作为替代指标。对于前线而且有效率高的药物，在不增加毒副反应的情况下，有PFS延长，也可以用PFS作为主要研究终点。但这都是需要具体情况具体分析，不能一概而论。”
“没有一个药可以随随便便地成功上市，也没有一个认真负责的团队随随便便就会失败。中国新药的出海，需要有坚强的信念，更需要多方面的共同努力，持之以恒。”李进总结道。
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