线粒体神经胃肠型脑肌病

线粒体神经胃肠型脑肌病( Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalopathy Disease，MNGIE) 是一种特殊类型的线粒体肌病，又被称为“多发性神经病伴眼肌麻痹、白质脑病、假性肠梗阻( POLIP) ”，“眼部及胃肠肌营养不良( OGIMD) ”，“线粒体脑肌病伴多发周围神经病、眼肌麻痹和假性肠梗阻( MEPOP) ”。MNGIE是最常见的缩写名称。主要临床表现为胃肠道动力障碍、眼肌麻痹、周围神经病，头部MRI表现为广泛的白质脑病，肌肉活检示线粒体肌病的表现。

历史

线粒体神经胃肠脑肌病是一种罕见的以消化系统和神经系统损害为主要表现的常染色体隐性遗传性线粒体疾病。

1976年由Okamura等首先报道；

1994年Hirano等将该病命名为“线粒体神经胃肠脑肌病”；

1998年Hirano等确定致病基因位于常染色体22q13.32；

1999年Nishino等确定其为TYMP基因突变所致。

发病机制

TYMP基因位于常染色体22q13.32，编码胸苷磷酸化酶（TP），是MNGIE的致病基因。该基因具有10个外显子，其中1号外显子为调节区，2-10外显子为编码区，编码482个氨基酸。目前已发现79个不同的突变，包括错义突变、拼接位点突变、缺失突变、单核苷酸插入突变、重复突变和移码突变等，其中错义突变最为常见。

TP的主要作用是降解胞质中的脱氧胸苷（dThd）和脱氧尿苷（dUrd），并具有间接促进血管生成、抑制胶质细胞增殖以及细胞营养等作用。TP催化活性降低或丧失，可使外周血和组织中的dThd和dUrd大量蓄积，从而影响三磷酸脱氧核苷酸库（dNTPs）的平衡。nDNA的复制主要发生在细胞周期的S期，其合成主要依赖从头合成途径，且具有严格的调节和修复系统，因而dNTPs平衡不易受到影响。而mtDNA的复制发生在细胞周期全程，其更依赖于核苷补救途径（特别在细胞静止期），因此线粒体中的dNTPs平衡更容易受到影响。当TYMP基因突变时，循环中dThd和dUrd浓度明显升高，线粒体会摄取过多的dThd和dUrd而产生过多的脱氧胸苷三磷酸（dTTP）和脱氧尿苷三磷酸（dUTP），从而导致mtDNA的复制异常，出现耗竭、多发缺失和点突变。

TP主要在胃肠系统、脑、周围神经、自主神经、脾等组织和器官中表达，而在肌肉、肾脏、大动脉等组织器官中不表达。因此当TP活性降低或缺失时，相应的组织器官便会出现功能障碍。

TP活性与临床症状的严重程度之间存在着一定的相关性。当TP<10%时，导致典型的MNGIE表现；TP10%-15%，表现为迟发－轻型MNGIE；TP26%-35%，一般为无症状携带者。

临床表现

MNGIE患者临床表现复杂多样，婴儿至老年人均可发病，20岁之前起病者占60%，首发症状为胃肠道症状占45%-67%，眼外肌麻痹占13%-26%，与胃肠道症状同时出现占4%，周围神经病占8%-13%。其它少见症状以恶病质起病占4%-10%，听力障碍起病占4%-10%。其临床特点为:

胃肠运动障碍及恶病质

所有的MNGI患者均出现胃肠道症状，主要由神经肌肉及自主功能障碍所致，症状缓慢进展，从喉到小肠均可受影响，症状表现为厌腻、恶心、吞咽困难、胃食管反流、餐后呕吐、腹胀、阵发性腹痛、腹泻，假性肠梗阻及胃轻瘫等。少数患者可合并严重的肝病。MNGIE患者体型消瘦，肌容积减少，平均体重下降15kg，少数患者身材矮小。

眼肌麻痹

大部分的患者合并眼睑下垂，眼球活动受限，症状缓慢进展且常不合并复视，可能患者本人并未意识到，而由家属发现。少数患者合并视网膜色素变性及视神经萎缩。

周围神经病

见于所有的MNGIE患者，主要表现为轻度的肢体无力及手套、袜套样感觉异常，如麻木、针刺感等，下肢常重于上肢，偶可见到单侧或双侧的足下垂、爪型手等。

白质脑病

多数患者明显的白质脑病而症状轻微，常表现为视空间能力、注意力、抽象能力及灵活性轻度受损，少见全面性智力发育迟滞及痴呆。

其它系统症状

贫血、早期感音性耳聋、身材矮小、自主神经紊乱(如直立性低血压)、膀胱功能障碍等。

诊断

此病临床表现比较一致,当患者出现眼外肌麻痹、胃肠道症状、恶液质、周围神经病以及白质脑病可以考虑到此病的可能性,虽然线粒体形态和功能检查可以发现异常,但主要依靠检查TP活性、脱氧胸腺嘧啶核苷及脱氧尿嘧啶核苷浓度或TP基因发现异常而确诊。

由于多种线粒体病可出现胃肠道症状,需要和具有MNGIE临床特点的进行性眼外肌麻痹、卡恩斯-赛尔综合征、线粒体胃肠肌病、Alpers综合征和Pearson综合征等鉴别。当症状不能完全满足诊断标准时,应当想到和mtDNA的点突变相关的变异性MNGIE相鉴别。另外需考虑假性MNGIE的可能性,患者常没有白质脑病,上述疾病由于为非TP功能障碍导致,TP活性、脱氧胸腺嘧啶核苷及脱氧尿嘧啶核苷浓度或TP基因检查一般没有明显的异常。由于发病初期以胃肠道症状多见,需要和炎症性肠病、肠系膜上动脉综合征、神经性厌食以及家族性淀粉样变性多神经病等相鉴别。以眼外肌麻痹为首发症状者易误诊为重症肌无力。

治疗

本病目前尚无特殊治疗，一般治疗建议避免极冷极热环境，避免过度的锻炼，预防感染及避免服用影响线粒体功能的药物如苯妥英钠、氯霉素、四环素等。辅酶Q、维生素B2可能有效。

预后

MNGIE预后较差，平均死亡年龄为37岁（18岁-58岁）。患者多由于恶病质及胃肠道并发症而死亡，因此提倡早诊断早治疗，以延缓病程的进展。对于同时存在消化系统及神经系统症状者，无论是否存在典型的表现，都应怀疑这一疾病的可能，以免延误诊治。