大牌医生热衷承接药物临床试验，其实谁在做？后果是什么？

 

 

 

眼下，国内的一些药物临床试验中，医生不做临床研究，而是把工作交给专业背景较弱的研究协调员（CRC）和临床研究监查员（CRA），已经成了一大怪现象。如果仔细查看药物临床试验这一长链条的每一环节就会发现，这是一个复杂的系统性问题，板子不应该打在那些CRC、CRA上。究其根本原因，“与现在的医院补偿机制、管理体制、医疗服务价格扭曲、医生培养制度等深层次问题密切相关。”

 

 

 

撰文 | 吴小飞

 

今年6月初，在2023抗肿瘤创新药物临床研究论坛上，中国临床肿瘤学会副理事长秦叔逵在公开发言中表示，有的医院一年有数百项临床研究，医生不做临床研究，而是把工作交给专业背景较弱的研究协调员（CRC）和临床研究监查员（CRA），临床研究质量堪忧。

 

秦叔逵发言后不久，《南方周末》等多家媒体都报道了一个传言：北方某知名临床研究中心在药物临床试验中，一名CRC使用研究人员的账号密码登录系统发药时，将4mg的地塞米松误写成40mg，最终导致严重后果。

 

随后的7月3日，国家药监局发布《药物临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》。文中指出，将研究机构、研究者（PI）同期承担临床试验项目较多等可能影响试验质量的问题纳入检查重点。

 

一系列讯息都在指向临床药物试验的质量把控，此前不广为人知的市场化辅助研究人员一时间成为关注焦点。“我们院领导也是在新冠期间才知道有这些人（CRC、CRA）的存在，可见他们是整个生态链的最基层。”北京某三甲医院临床研究中心机构办负责人顾湘说。

 

近日来，“医学界”从药物临床试验的申办者、研究机构及第三方服务公司等业内人士那里了解到，CRC、CRA的“越俎代庖”，是整个临床试验生态链层层嵌套问题的一个表象，这背后是各个参与者的核心利益与所处环境、监管法规之间的“猫鼠游戏”。

 

药物临床试验主要环节示意图。制图：吴小飞；美编：赵静

“CRC、CRA本应是登山者的拐杖，却成了氧气瓶”

 

曹伟是一家第三方稽查公司的负责人，从业十余年。根据他的了解，近年来CRC和CRA实际承担的工作量在整个临床试验工作总量中超9成，他认为这种工作量和工作强度并不符合CRC与CRA本身的角色定位。

 

一般而言，药物临床试验由申办方（药企）发起，在药监局获批后，通过研究机构和PI立项，经研究机构的机构办和伦理委员会审核后便正式开展。由PI作为牵头人，负责与试验相关的医疗判断，督导团队按照试验方案进行试验；研究团队一般由医护人员构成，偶尔还有PI的研究生参与其中，在PI的授权下承担知情同意、病历书写、受试者随访、安全性评估等工作。

 

而CRC主要帮助研究者及团队进行非医学判断的辅助工作，比如沟通流程、录入信息等，由临床研究现场管理公司（SMO）派遣；CRA作为监查员，代表申办者利益做质量管理，由合同研究组织（CRO）派遣，指导、监督和辅助参与研究的人员。

 

“CRC、CRA的角色本应是登山者（PI团队）的拐杖，现在却成了氧气瓶，而且还是漏气儿的氧气瓶。”顾湘说，正如秦叔逵所言，目前行业里确实存在很多CRC、CRA承担了本属于研究人员的工作，这不利于临床试验的质量保障。

 

在某医疗自媒体发布于今年6月的一个面向CRC的千人样本问卷中，有68%的人替研究者开过医嘱，88%的人替研究者写过研究病历，54%的人曾在用药后再找研究者补处方单，42%的人曾替研究者计算用药剂量且无人复核，82%的人曾登录研究者的账号随机操作。

 

CRC、CRA的专业素质与研究机构里的医护人员相距甚远。顾湘曾对近千名CRC人员做过调查，发现过半人员都是专科出身，涉及的专业背景与医学有关的是药学和护理学，另外还有旅游、经济、中文等。“现在上岗的有很多00后，刚出校门，既没有专业知识也没有项目经验，所在公司的培训也良莠不齐。”

 

“涉医行为具有很高的门槛，不是什么人都能做的，对于一些基础医学信息，专业与否的人在敏感度上千差万别，比如地塞米松，一般的护士都能明显识别10倍剂量差异意味着什么，很难出错，而对于毫无医学概念的人，这就是一组数据。”顾湘指出。

 

上海医药临床研究中心前副主任许俊才强调，在临床试验中，特别是一些关乎受试者的新医学信息，往往具有未知风险，或者有新的临床表现，比一般临床诊疗更依赖研究者的科学精神、专业知识和临床经验，这些工作必须要由高级职称的医生来完成，不是CRC、CRA能够替代的。

 

CRC、CRA群体的高流动性，也加剧了对临床试验的负面影响。2022年国内一项对8家SMO公司CRC的离职调查就发现，2019年~2021年，CRC的离职率在12%~45%之间，人员队伍极不稳定。

 

究其离职原因，在谋求涨薪之外，顾湘注意到，也与缺少职业归属感和安全感有关。“他们的人事关系在公司但却不在公司办公，而常常出入的研究机构连个固定能坐的位子都没有，时时处于‘边缘’状态。”顾湘认为，对于20出头刚步入社会的年轻人来说，会较大的影响到他们的职业认同感和归属感，从而影响从业稳定性，“几乎没有遇到有人把这个工作当做事业来做”。

 

“有的CRC在一个项目上待不到三个月就走了，一些人我还都没熟悉起来又来了新人，这种怎么可能跟好项目做好工作？”上海某三甲医院权威PI说，CRC和CRA的高流动性，会导致临床试验项目交接频繁，从而影响临床试验的质量和效率。

 

CRC、CRA的流动还有“连带效应”。顾湘介绍，有的PI手上多个临研项目同步开展，因此分属于不同公司不同组别的CRC、CRA之间的交流也很频繁，有时候会出现“一个人走了顺带挖走好几个”，会在短时间内阻碍试验的有序有效开展，“对临床试验介入的越深，人员流动的影响就会越大”。

 

图源：锐景

CRC、CRA是最没话语权的一群人

 

从CRC、CRA的角度，“越界”意味着岗位和能力不匹配，也意味着工作量的增加，他们为什么要这么做呢？

 

曹伟介绍说，从进入门槛上，目前没有任何具备法律效力的法规来要求CRC和CRA应该具备什么样的学历背景和从业资质，目前仅有一些行业专家共识或者自律性规范，但约束力不强。“同样是招人做事，对于SMO和CRO来说，如果招个大专生能做，为什么要招博士生呢？谁不想用最少的钱做最多的事？”

 

目前，有关药物临床试验管理规范的法律规章有2020年7月施行的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和2019年12月施行的《药品管理法》，但二者均未提及CRC和CRA，仅GCP中写到，“参加临床试验实施的研究人员，应当具有能够承担临床试验工作相应的教育、培训和经验”，但并未明确具体的主体和资质。

 

根据公开信息，2019年至2021年8月底，药审中心一共受理药品注册申请25535件，审结25120件。“2015年国家药审改革之后，大量创新公司成立，但却没有足够的临床试验管理人才，一般企业都希望试验能快速开展，市场就也因此催生了大量的CRO、SMO公司。”许俊才说。

 

一些SMO和CRO为了效益最大化，不仅没有主动抬高人员素质门槛的动力，反而会钻法规的空子。曹伟说，近年来由于行业竞争激烈，SMO与CRO之间会互抢对方客户，出现了不少CRC干了CRA的活，或者CRA做了CRC的事，“这就相当于会计和出纳都是自己人，很难不出问题”。

 

而SMO和CRO为了维护客户关系与收益，有时也会“剑走偏锋”。比如曹伟所说的，部分公司会鼓励CRC、CRA更多地介入临床试验，以便篡改数据、隐瞒过失等，“为了达到客户的要求，很多事情是可以操作的”。据媒体报道，广东省肺癌研究所教授吴一龙在2022年初也曾提到，部分CRA可能出于压力，居然“逼”着研究者改掉副作用。

 

在跟PI及团队的配合时，“就像医生护士不能跟患者起冲突一样，有了冲突一定是医护的错，CRC和CRA很少对医护人员说不，否则很可能被投诉。” 顾湘说，如果有研究者主动要求CRC和CRA代劳，后者一般也不会拒绝。

 

“这些孩子（CRC、CRA）稚嫩的双肩承受力太多东西，很多人同时身兼多个项目”。顾湘说，临床研究的活很繁杂，CRC、CRA要对接的人既有来自医疗机构的医护和患者，也有本公司的同事和领导，还有申办方的相关人员，而CRC、CRA是其中最没有话语权的一群人。

 

多种要求累加到操作层面，表现为CRC和CRA做了很多“做不了”也“不该做”的事。前述千人问卷中，对于替代研究者开展临床工作，83%的CRC表示“这些工作，不可以拒绝”。

 

接近监管部门的资深人士韩烨认为，监管部门并非没有察觉到CRC、CRA领域存在的问题，但监管部门也有人员和经费的限制，且监管的介入也要考量多重因素。“某一职能部门是不是适合的监管主体？目前介入是否影响行业向上的势头？目前的问题是小概率问题还是已经到了不得不介入的程度？如果介入如何根据不同情况给予什么样的措施？”

 

“从研究机构入手或能有效纠偏”

 

现行的GCP明确规定了PI在临床试验中的角色——“凡涉及医学判断或临床决策应当由临床医生做出”。

 

“直接与患者或者受试者接触的内容，都应该由医院的医护来完成”，上海PI强调。在他看来，专业人员严格恪守GCP规范要求，不仅是对临床试验负责的表现，更能避免一些不必要的医疗纠纷，“CRC直接接触患者，一旦出问题了算谁的？”

 

在药物临床试验中，为什么研究者会允许“代劳”，像需要“氧气瓶”那样依赖CRC、CRA呢？因为“医务人员根本忙不过来。”顾湘说。

 

自上个世纪九十年代以来，中国制药业进入高速发展时期，药物临床试验项目也随之激增。“大量的临研项目聚集在少数研究机构和PI，很多身兼数职的PI无暇细致完成项目，导致很多的药物临床试验高度依赖CRC、CRA来完成。”许俊才说。

 

目前，国内已备案的药物临床试验机构有1300余家，而根据第三方数据平台“戊戌数据”统计，2022年获得国家药审中心公示的临床试验有18850项。这意味着平均下来每个试验机构一年承接近15个项目，但实际上，试验项目并不是均匀分布的，而是呈现明显的两极分化。

 

从企业的角度“多半的情况下要系统地考虑到成本和风险，考虑到PI本身的专业程度，有经验的优先，能被行业认可、监管认可的优先，便宜的优先。”曾任某头部药企任中层管理者的周岩说，能满足上述需求的研究机构毕竟有限。

 

刘辉是一家肿瘤创新药的负责人，他选择研究机构格外看重PI的综合素质，“比起学术地位，PI的资源调动能力也很重要。同样一个项目，PI是院长和PI是普通科主任的差别很大，因为前者意味着医院里相关科室或参与者的配合度会更高，有利于保障试验的质量。”

 

层层筛选下来，能满足企业需求的研究机构和研究者就为数不多了，当数以万计的临研项目集中在少数PI上，分身乏术成为了理所当然。“这些PI大都是高级职称，除了临研项目，还要兼顾临床、科研、教学等多个任务，每天大小会议不断，很难什么都兼顾周全。”顾湘说。

 

许俊才介绍，由于美国医生较高的筛选机制和从业门槛，从业者属于“精英中的精英”，不管是普通门诊医生还是某科室的带头人，操作药品临床试验的基础素质是接近的，因此，国外做临床试验没有机构认证这种中国式的标准，任何合格的医生都可能成为研究者，很多药品临床试验也可能会在普通诊所做，所以临研项目很少像中国这样著名医院和一般医院有“两极分化”。国外的PI，临床工作没有国内这么忙，因此作为临床试验的观察，研究者会花适当的时间。

 

在中国，为何百事缠身的PI还要承接那么多临研项目？上海PI表示，从PI的角度，承接新药的临研项目意味着最先了解临床治疗的前沿信息，有利于提升学术水平。如果是多中心的大型临研项目，还能借此与更高水平的专家进行学术交流。

 

此外还有很多考量因素。自2019年，国家卫健委开始对全国二三级公立医院进行绩效考核，其中一个考核指标是“百人科研经费”。“从医院的角度，临研项目越多，越有利于提升国考总分排名。”顾湘说。

 

多位行业人士还指出，不管对研究机构还是PI，承接临研项目都会形成一笔收入。比如近些年药企扎堆投入的肿瘤新药，这类药品招募一个受试者的费用就有数十万元，整个临研费用高达数千万元，“只要医院能力够，大部分不会拒绝接项目的”，曹伟说。

 

然而，大量一线研究人员却对于干临研项目的活并没有太高热情。“一线医务人员日常已经很忙了，对于大部分医护来说，临研的工作，既不能纳入个人绩效考核，也不能形成自己的科研成果，相当于吃力不讨好。”顾湘说。

 

在项目现金回报方面，一线人员的收入也不稳定。许俊才介绍，在中国，企业临研项目合同是跟研究机构签，费用也是给到机构医院里，除去机构管理费，给研究团队的劳务费有些是滞后发放，“有的医院临床试验结束数年，医院机构都没有给研究团队发放劳务费，这样严重影响研究者做临床试验的积极性”。

 

顾湘也谈到，商业项目的科研经费发放在业内是存在争议的，有医院明确规定不允许直接给到个人，具体到一线医务工作者手上，更是难以形成稳定预期，“老板（PI）厚道多给点，不厚道少给点，没有固定的标准。”

 

研究项目如果产生学术成果发论文，第一作者一般是PI，承担实际大量基础工作的医务人员往往只能在后面署名，“现在论文主要认第一作者，也很难给其他研究人员带来立竿见影的回报”。顾湘说。

 

越来越多的临研项目集中在少数研究机构和PI，而PI本身因为过于繁忙无暇顾及，承担一线工作的研究人员又因为缺少激励而动力不足……这一切，使得临研项目最终只能越来越多地“依赖”辅助研究人员，也就是CRC和CRA来完成。

 

一位原药监系统的领导曾总结到，临床试验中确实存在诸多问题，“这些问题与现在的医院补偿机制、管理体制、医疗服务价格扭曲、医生培养制度等深层次问题密切相关”。

 

“这是一个复杂的系统性问题，板子不应该打在那些CRC、CRA上，从研究机构入手或许能有效纠偏。”顾湘分析，医务人员是临床研究的主体，谁承接谁获益也应该相应的担责，而且，相较于CRC、CRA，大部分医务人员经过多年的专业训练，流动性较小，应该成为“监管和处罚的重点”。

 

韩烨也认同应当强化研究机构的主体责任。“CRA、CRC本质上是为研究机构和研究者服务的，研究者没有没能做好应当之事产生的，这些人应该由研究机构来把关、培训或者进行管理。”

 

曾在美国FDA有过十余年从业经历的刘辉介绍，在一些发达国家，CRC人员一般由PI直接聘用、把关，这利于选取更高专业素质CRC参与研究，免受申办者利益影响。中国亦有部分研究机构在培养自己的CRC团队，但因为有限的编制和管理成本，未成规模。

 

图源：锐景

申办者的把关缘何“失效”？

 

在GCP的条文中，有13个条款涉及研究者，而关于申办者的却有28条之多。“申办者应该是药物临床试验的第一责任人。”上海PI认为，申报者在质量把关上负有主要责任，包括对CRC和CRA的监督和管理。研究机构和研究者只是从属的一环，应该仅对属于研究机构相关的问题负责。

 

“越是短期快速发展，越容易乱象丛生。” 顾湘总结道，中国制药行业的快速发展，吸引了不同玩家涌向这一领域，但并不是每一个参与者都懂得，医药和医疗是一个动辄十来年才能有所产出的领域。

 

在实操层面，企业作为“甲方”又同时兼任质量把关，很难完全跳出自身利益需求做管理。曹伟分析道，不管是辅助研究者的CRC、代表企业指导督促研究人员按照方案开展研究的CRA，进行数据稽查的稽查员，目前大部分情况下都是由企业聘用。“假如这个链条上的人全部对企业‘惟命是从’，如果企业有心想做些什么会非常容易，尤其在仿制药一致性评价上，完全有暗箱操作的可能性。”

 

不过，数名受访的业界人士均表示，串谋造假的企业毕竟是少之又少，大部分申办者，尤其是做创新药的企业，更期待看到所有临床试验的参与者严格按照试验方案开展试验。

 

但问题是，在现实中，企业在组建配套人马上，自己也难免踩坑。周岩介绍说，一般来说，企业筛选CRO、SMO和研究机构，往往根据自己的药品属性，第三方平台的推荐目录，或者行业里较为信任关联方的互相推荐来综合判断，最终药品能成功上市，就说名这些组合都比较靠谱，但也有不小的失败概率。

 

顾湘认为，这就像“装修一套房子，设计好了图纸、选好了家具、建材和装修公司，但是最终房子是个什么样很难说”。

 

曹伟透露，很多时候，临床试验出现问题，申办者也被蒙在鼓里。另外，企业并不是执法单位，很难开展强有力的“质量管理”。刘辉强调说，如果没有强制性监管，CRC、CRA或者稽查员工作出现纰漏，企业只能通过主张合同权益、中止合作的方式“把关质量”，但这很难产生威慑力，顶多也就是“SMO公司把人一开就完事”。

 

不过，即便申办者不是有心造假，也并非总是无辜。受访的PI均谈到，有些申办者在临床试验中，过分关注进度，着急立项，也会影响到临床试验结果。“很多试验并不是那么容易找到合格的受试者，同一个药品试验，在头部医院三个月入组一个，在其它地方一个月入组三十个，这能一样吗？进度有了，质量呢？”顾湘说。

 

顾湘还提到，有的企业为了加快项目立项，会选择在一些四五线城市医院的临研中心做多中心试验的组长单位，成功立项后再找其它中心共同完成。“我一看注册资本金只有上百万，这意味着企业的风险承担能力比较弱，各类配套措施也很难到位，这种项目我们是不敢接的。”

 

独立性、专职化是“良药”？

 

实际上，一种药物的临床试验的立项、开展、获批，除了国家药监局的审核和监管，在申办方有第三方稽查公司，在医疗机构还有机构办和伦理委员会，经过了层层质量把关，为何临床研究仍有很多令人忧虑的问题？

 

自2017年开始，中国的药物临床试验就开始参照ICH（人用药品技术要求国际协调理事会）的标准，2020年又施行了新版GCP。“关键是执行力度的差异”，周岩说，“如果每一个参与环节，别人都做到了90分、100分，而你只有60分、70分，那么整个流程走下来，你的差距就会非常大，反映到药品质量上，影响也会更大”。

 

刘辉就表示，目前中国的临床试验监管，虽然在制度设计上接轨国际标准，但是执行效力上差异较大。FDA在药品相关的执法问题上非常苛刻，鲜少有人情可讲，且处罚力度比较大，“当造假遇到的处罚远大于造假可能获得的收益，就会极大降低造假发生的概率”。

 

北京大学医学人文学院教授王岳说，药企的违法行为往往存在侥幸心理，纠正的关键要做到不可豁免的进行相应的惩罚。

就质量把关上，多名受访者都提到研究机构伦理审查委员会的独立性问题。“有句法谚说的好，任何人不能成为自己案件的法官。”王岳说，无论是研究者还是伦理审查委员会的委员，实际都是受雇于研究机构，这使得这类行为的规范性缺乏一定的公信力。

 

有医疗界人士撰文建议，伦理委员会应该独立于某个具体的医疗机构之外，或可借鉴澳大利亚成立区域性伦理委员会，负责所在区域的伦理审查工作，避免伦理委员会的重复建立，提高了审查效率、确保审查质量。

 

不过，就企业聘用的督导和稽查人员，目前的相关法规中，并未明确规定其权利义务和惩罚机制。“他们甚至都没有出现在法规中”，顾湘说“不管是申办方还是研究机构，顶多可以对这些人提要求，但他们的人事关系在各自的公司，而公司的管理也是参差不齐”。受访者均认为，对这类群体影响最大的，就是缺少有力的法规来规范。

 

或许，未来专职化是一种可借鉴的规范方式。“即便是最完善的法律，也很难保证人们不违法，从国际惯例来说，职业主义是唯一解决的办法。”王岳解释说，稽查公司或者CRO受雇于企业没有问题，关键这些群体要做到真正的职业化，他们可以像律师事务所、会计师事务所那样，即便受雇于客户，也能独立运作和承担责任。

 

韩烨也表示，并不是监管部门管得越多、越严、越细就能保障行业的健康可持续发展。“国外很多行业自律组织在规范行业行为、维护行业良好生态方面就发挥了举足轻重的作用”，国内的相关机构完全可以借鉴以针对一些情况进行适时调整，而不是等到问题积重难返时，期待监管的重拳整顿。

 

（应受访者要求，顾湘、周岩、曹伟、刘辉、韩烨为化名）

 

参考文献：

1、《药物临床试验质量管理规范》；

2、《药物临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》；

3、基于临床试验现场管理组织行业发展的临床研究协调员管理现状分析

4、公立医院临床研究协调员的现状与创新管理模式探索_刘裕

5、新版GCP下的临床研究协调员管理模式优化探讨_雷凯

6、医疗机构临床研究协调员的管理现状_侍培培

7、中、印、澳药物临床试验实施现状与监管对比研究_薛桂琴

 

 

来源：医学界

责编：钱   炜

编辑：赵   静