未来已来！口服胰岛素上市申请已正式获得受理

转载来源 : 医学界 2023-04-28 19:14:46 1

口服胰岛素的成功，将会为糖尿病治疗带来无尽可能！

口服胰岛素的成功，将会为糖尿病治疗带来无尽可能！

胰岛素治疗是治疗糖尿病的重要手段，对1型糖尿病患者而言，胰岛素称得上维持生命的第一要素，而对2型糖尿病（T2DM）患者，胰岛素与二甲双胍的黄金搭档，其地位同样牢不可撼^[1]。

然而过往的胰岛素制剂由于需要注射使用，相比服用口服降糖药更复杂，药物选择、治疗方案、注射装置、注射技术等各个环节，都需要医护人员和患者付出更多努力，许多患者因此对胰岛素望而却步。

但如果，胰岛素可以口服呢？

这个问题困扰了人类已超过百年，在此期间无数人尝试攻克这个难题，也无数次遭受挫折，但我们并没有因此放弃。来自我国的天汇生物也为此付出了多年的心血，最终，2023年4月25日，天汇生物在中国递交的口服胰岛素肠溶胶囊新药上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，出色的中国3期临床研究数据，为其成功获批提供助力。患者用口服的方式接受胰岛素治疗，将不再是停留在论文纸面上的展望，糖尿病治疗的历史也将从口服胰岛素肠溶胶囊正式获批的一刻开始改写，让我们共同翘首以盼！

打破各种阻碍，让口服胰岛素不再是奢望

科研人员为研发口服胰岛素做出的努力，多年来一直不曾停歇，这不仅是为了提高治疗便利性和依从性，也是为了克服胰岛素外周给药的弊端：生理研究显示，内源性分泌胰岛素首先通过门静脉直接输送至肝脏，再经肝脏进入到外周循环，到达肌肉脂肪等靶组织。其中肝脏的胰岛素浓度是外周的3倍以上。口服胰岛素若能经肠道吸收，则可通过门静脉-肝脏-外周途径，与人体生理性分泌胰岛素途径一致，可重建生理性的门静脉/外周胰岛素梯度，有利于同时降低空腹和餐后血糖，稳定血糖水平并减少低血糖风险，同时减少胰岛素治疗相关的体重增加^[2]。

但要把这一切成功转化到临床，可绝不是一件容易的事。胰岛素是一种多肽类激素，因此以口服方式使用时，就需要先避免被胃肠道中的胃酸和蛋白酶分解，以保持药物的生理活性；同时口服胰岛素还需要在合适的部位有效穿越黏膜层，以实现药物的充分吸收^[3-4]。

而口服胰岛素肠溶胶囊就针对这些障碍逐一破解，首先采用pH敏感型的胶囊包衣，让胰岛素不会在胃内被释放，直到小肠这一理想吸收部位（pH为中性）才会释放；再者胶囊中还加入了蛋白酶抑制剂，用来阻止蛋白酶分解胰岛素；最终胶囊中的吸收增强剂帮助胰岛素穿越黏膜屏障，被肠道充分吸收以发挥作用。

攻克这些障碍的口服胰岛素肠溶胶囊，成为了口服胰岛素研发之路上的领跑者，而它在临床研究中的表现也不负众望，为其更广泛的应用奠定了基础。

安全有效实现降糖，口服胰岛素肠溶胶囊彰显治疗价值

目前口服胰岛素肠溶胶囊已在国内外完成超过20项临床研究，分别已在健康人群、1型/2型糖尿病人群中进行了广泛研究。一系列临床研究结果显示，口服胰岛素肠溶胶囊可以有效降低患者糖化血红蛋白水平，同时在安全性上与安慰剂相似。

中国3期临床研究是以宁光院士所在单位上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头，在全国36家临床研究中心展开，为随机、双盲、安慰剂对照研究，主要目的是评估在二甲双胍单药或二甲双胍及一种口服药疗效不佳的2型糖尿病患者中联合口服胰岛素肠溶胶囊治疗的有效性和安全性。主要终点是24周时糖化血红蛋白较基线的改变。

此前在瑞金医院口服胰岛素肠溶胶囊已经完成了1项在健康人群中的1期临床研究，结果显示了其良好的安全性，且随着给药剂量的增加血中胰岛素浓度增加，血糖浓度峰谷差值增加。3期结果与已完成的1期结果一致，显示了口服胰岛素肠溶胶囊良好的有效性和安全性。

结果显示，治疗组从12周开始糖化血红蛋白即与安慰剂组分离，开始明显下降，这种降糖效果一直持续到主要终点分析时（24周）。24周揭盲后安慰剂组患者转入治疗组进入为期另一个24周的延长治疗期。临床上观察到了糖化血红蛋白的进一步下降。从而证实了口服胰岛素肠溶胶囊降糖疗效的可持续性。

安全性方面，试验中，口服胰岛素肠溶胶囊组的不良事件发生率与安慰剂组相似，未见不良事件增加及其他安全性信号。与以往的注射胰岛素临床研究不同，口服胰岛素肠溶胶囊没有引起体重增加，低血糖事件也与安慰剂组可比，这给需要胰岛素治疗的病人带来了更安全的选择。

从注射到口服，口服胰岛素肠溶胶囊将助力更多患者

2020年版《中国2型糖尿病防治指南》建议：2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标（HbA_1c＜7.0%），即可尽早（3个月）开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗^[1]。

但由于传统胰岛素制剂需注射使用，且可能带来低血糖、体重增加风险等，我国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗并不及时，多项研究显示，我国患者往往在病程的第6-8年才开始使用胰岛素，用药时平均HbA_1c＞9%，且＞1/3的患者已存在糖尿病并发症^[5-9]，显然未能达到指南“尽早开始胰岛素治疗”推荐的要求。

而成功克服传统胰岛素“注射”局限性的口服胰岛素肠溶胶囊，将有望改善当前我国2型糖尿病患者对胰岛素治疗的接受度，让更多患者在病程更早期更及时地接受治疗，从而改善血糖达标状况，减少及延缓糖尿病远期并发症风险。

口服胰岛素肠溶胶囊中国3期临床研究显示达到预期结果。在提供有效降糖的同时低血糖风险小且不增加体重。同时，中国人群中，近9成的糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝病（NAFLD），而口服胰岛素肠溶胶囊由于独特的肝脏作用机制，可以重塑门静脉/外周的胰岛素浓度梯度，恢复肝脏调节脂代谢的作用。口服胰岛素肠溶胶囊还有望拓展治疗非酒精性脂肪肝病的适应症，一项2期临床研究预计在今年第三季度完成，让我们拭目以待。

口服胰岛素从过去遥远的期望，到口服胰岛素肠溶胶囊上市申请被受理，反映出了糖尿病治疗领域生生不息、奔流向前的发展。新的大门即将打开，2型糖尿病患者治疗也将迎来全新的变革，让我们做好准备、拥抱口服胰岛素治疗的全新时代！

参考文献：

[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志,2021,13(04):315-409.

[2]Arbit E,Kidron M.Oral insulin delivery in a physiologic context[J].Journal of Diabetes Science and Technology,2017,11(4):825-832.

[3]Wong C Y,Martinez J,Dass C R.Oral delivery of insulin for treatment of diabetes:status quo,challenges and opportunities[J].Journal of Pharmacy and Pharmacology,2016,68(9):1093-1108.

[4]Drucker D J.Advances in oral peptide therapeutics[J].Nature Reviews Drug Discovery,2020,19(4):277-289.

[5]纪立农,冯波,苏青,等.使用口服降糖药血糖控制欠佳的中国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗现状[J].中国糖尿病杂志,2011,19(10):746-751.

[6]Gao Y,Guo X H,Vaz J A,et al.Biphasic insulin aspart 30 treatment improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes in a clinical practice setting:Chinese PRESENT study[J].Diabetes,Obesity and Metabolism,2009,11(1):33-40.

[7]彭永德,陈兵,庄晓明,等.人胰岛素血糖控制不佳患者改用双时相门冬胰岛素30的治疗结果——A1chieve国际多中心观察性研究中国亚组结果[J].中华内分泌代谢杂志,2013,29(09):740-745.

[8]Yang W,Gao Y,Liu G,et al.Biphasic insulin aspart 30 as insulin initiation or replacement therapy:the China cohort of the IMPROVE study[J].Current Medical Research and Opinion,2010,26(1):101-107.

[9]Ji L,Zhang P,Zhu D,et al.Observational R egistry of B asal I nsulin T reatment(ORBIT)in patients with type 2 diabetes uncontrolled with oral antihyperglycaemic drugs:R eal‐life use of basal insulin in C hina[J].Diabetes,Obesity and Metabolism,2017,19(6):822-830.

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