孩子皮肤上的黄色瘤子是啥呢？

一这是个啥问题？

这几个病例年龄从 6 个月到 2 岁，都是表现在孩子的脸上，腹部，腿上有一个接近黄色的突起，直径大约 1-2cm，平时就是稍微突起一点，但是一摩擦，过几分钟就会出现红斑，如下图所示：

图片来源见水印

上面这个表现，就是肥大细胞增生症中的一个类型，称为皮肤皮肤肥大细胞增生症(cutaneous mastocytosis, CM)；再向下分的话，是肥大细胞瘤（Mastocytomas）。

啥是肥大细胞增生症（Mastocytosis）？就是肥大细胞在组织中病理性蓄积导致的一组疾病^[1]，所谓病理性就是超过了正常的数量和功能。

这个疾病分为两个类型，即仅累及皮肤的。称为皮肤肥大细胞增生症(cutaneous mastocytosis, CM)；如果累及皮肤和其之外的组织和器官，即系统性肥大细胞增生症(systemic mastocytosis, SM)。

二肥大细胞增生症有什么表现呢？

上一条咱们知道了，这个病主要分 2 个类型，就是单纯皮肤型和系统性的，所谓的系统系，就是涉及了除了皮肤之外的内脏、骨髓的类型。

那表现就涉及肥大细胞浸润皮肤的表现，肥大细胞浸润非皮肤器官引起的症状，以及肥大细胞过度释放介质导致的症状。

那要知道有啥表现，那就要先知道肥大细胞都分布在什么地方，分泌啥介质，有什么作用。

肥大细胞（mast cell）体内存在于几乎所有组织中，主要位于皮肤、肠道黏膜和黏膜下层、结膜、肺泡和气道、尿生殖系统的内衬黏膜内，存在于整个真皮层和血管周围^[2]。

这些部位都是机体与外界环境相通的地方，是病原体、变应原进入体内的地方，这说明肥大细胞在免疫系统中发挥着必不可少的作用。

图片来自参考文献^[3]

如上图所示，肥大细胞能识别部分细菌和病毒的脂多糖、肽聚糖和核酸等，识别后会而释放细胞因子，激活补体和募集其他效应细胞至感染部位，直接或间接杀灭或者限制病原，从而抵抗这些感染。

另外，肥大细胞介质（组胺、白三烯、前列腺素等）能促进血管扩张、肠蠕动增加、支气管收缩和上皮坏死脱落。这些反应在恰当控制时可以刺激源或者减少刺激源进入体内，帮助清除病原，但是反应过度，就会出现变态反应，就是大家熟悉的过敏反应。

如上图所示，导致皮肤红肿，发痒，呼吸道痉挛，腹泻便血，鼻炎等症状。

所以，肥大细胞增生症时，

• 肥大细胞在皮肤聚集，会出现各种各样的皮疹表现，这时摩擦这些皮疹，几分钟后肥大细胞脱颗粒，释放介质，导致荨麻疹和红斑（Darier 征）；

图片来源见水印

• 在内脏聚集时，会出现脏器的肿大，功能异常，比如肝脾肿大，淋巴结肿大；在骨髓聚集时，会导致血液肿瘤，白血病。

• 而当肥大细胞释放细胞介质增多时，会导致全身性过敏反应或阵发性「过敏」症状，即使疾病仅限于皮肤。比如阵发性潮红、瘙痒、血管舒张、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、疲劳和头痛，甚至是呼吸暂停或发绀。

在向下分时，皮肤肥大细胞增生症根据皮疹的形态，分为 3 个主要亚型：斑丘疹性皮肤肥大细胞增生症( MPCM)，又称色素性荨麻疹(UP)，孤立性皮肤肥大细胞瘤，弥漫性皮肤肥大细胞增生症(DCM)。

系统性肥大细胞增生症根据症状和骨髓检查结果，分为：惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)，冒烟型系统性肥大细胞增多症(SSM)，侵袭性系统性肥大细胞增多症( ASM)，系统性肥大细胞增多症伴相关血液系统肿瘤(SM-AHN)，肥大细胞白血病( MCL)。

后面咱们会把重要的，常见的给大家总结下，少见的就不赘述了。

三这个问题多吗？

不多，以上各种类型的肥大细胞增生症都是罕见病，其患病率估计为 1/10000。男孩稍多于女孩，但青春期后女性更常受累。

儿童肥大细胞增生症 3 岁内是高峰期，之后下降，15 岁后又出现个小高峰期。

四为啥出现这个问题？

这个问题就是说，为啥肥大细胞会异常的在组织内增殖，目前对于成人而言，认为是调控肥大细胞的 KIT 突变，肥大细胞的克隆性扩增和凋亡缺陷可能是是基础原因^[4]，另外，SCF(KIT 的配体)表达增加与成人和儿童皮肤肥大细胞增生症相关。

上面是不是有些看不太懂？正常，刚开始看谁也不懂，然后过段时间肯定还会忘。KIT 是受体酪氨酸激酶，位于肥大细胞表面；SCF 是干细胞因子(stem cell factor)，对肥大细胞(源于造血祖细胞)的正常发育及扩增至关重要，因为和 KIT 结合，所以又称 KIT 配体。

这样是否就清楚多了，这两个都控制肥大细胞的增殖和凋亡。

虽然研究发现这些突变和肥大细胞增生症相关，但是没有发现哪种突变对应哪个临床表现，以及预后如何。

另外，对于婴儿和儿童而言，其发病机制和成人可能不一致，因为出生后，肥大细胞来源可能是来自胚胎卵黄囊的，而成人的是来自骨髓中的，所以，早期出现症状，随着肥大细胞被更换，大了可能就消退了，这是儿童肥大细胞增生症会消退的机制。

五斑丘疹性皮肤肥大细胞增生症的皮肤表现是什么样的？

斑丘疹性皮肤肥大细胞增生症（MPCM）是儿童皮肤肥大细胞增生症最常见的类型（70%-90%），也叫做色素性荨麻疹（UP），所以合称为（MPCM/UP）。

这些皮损通常出现在 6 月龄内，也可在出生时就有。皮损通常位于躯干、四肢、头皮或颈部，手掌和足底少见。

皮损从斑疹或轻微隆起的丘疹，到斑块样病变和结节不等，颜色从黄褐色到红棕色不等，如下图所示。

图片来自参考文献^[1]

上图中能看到，图片 A 和 E 边界清晰，图片 B 和 G 边界模糊；图片 C 和图片 E 是结节样的，图片 B 和图片 F 是基本不凸起的；图片 D 是斑块，图片 F 是斑疹（比斑块小）。

另外，在上图中，能看到从 A-G，每位患者自己的皮损都是大小、形态不一的，称为多形性皮损；然后 H 和 I 的皮疹基本形态一样，同时比较小（1-3mm），这种称为单行性皮损。

单形性皮损更常见于成人，如果儿童有这种皮疹，发生系统性肥大细胞增生症的可能性更大，并且 SM 且皮损持续至成人期的风险更大，大孩子或者青春期后才出现的几率更大。

下面再看下多形性和单行性的对比吧。

图片来源见水印

MPCM/UP 患儿最常见的不适是瘙痒，温度变化、运动、热水浴、局部摩擦、情绪压力或某些药物可能加剧瘙痒。这些孩子也有 Darier 征，图片在第一条放了，大家回去看看吧，就是在皮损或者皮肤上摩擦后，5 分钟左右会出现局部荨麻疹和红斑，这和摩擦等刺激会导致肥大细胞脱颗粒，释放介质有关。

另外，在皮肤上，还可能伴有红斑、肿胀、皮肤划痕症等表现，如下图所示：

图片来源见水印

六孤立性皮肤肥大细胞瘤的皮肤表现是什么样的？

肥大细胞瘤与 MPCM/UP 性状没啥区别，只是会更大(达几厘米)，皮损小于等于 3 个称为肥大细胞瘤，大于 3 个则为 MPCM。

这种情况通常生后就有，或在出生后几个月内出现。

我们在开头提到的就是肥大细胞瘤，也是啥样的都有，如下图所示：

图片来源见水印

有些肥大细胞瘤会痒，有些不痒，位于摩擦部位的肥大细胞瘤坑会出现大疱表现，单个的肥大细胞瘤随着年龄长大，会有变化，然后通常在青春期前消退。

对于这种，不要去摩擦进行 Darier 征实验，因为会导致肥大细胞大量释放介质，可能导致低血压等严重后果。这种父母通常会注意到皮肤受到刺激后潮红的病史。

七弥漫性皮肤肥大细胞增生症的皮肤表现是什么样的？

弥漫性的，顾名思义就是整体皮肤出现症状，而非个别部位受累。这种通常表现为皮肤弥漫性增厚(橘皮征)，而没有单独可辨别的病变，其上可能有小水泡。

上图感觉是这些皮疹能单独可辨，但是这个孩子整个脖子、手臂都是皮肤增厚的，类似皮革一样，还是考虑为弥漫性的。

皮损通常在出生时或出 1 岁前出现。是否瘙痒不一，但容易出现严重全身症状，比如全身性过敏反应，胃肠道出血等。这些患儿也有 Darier 征表现，因为可能导致严重症状，所以不建议做这个实验。

DCM 通常是自限性的，患者会在 10 至 13 岁之间完全消退^[5]，但也有部分进展为系统性肥大细胞增多症。

八皮损大疱出血了，有问题吗？

因为婴幼儿的皮肤不成熟，容易受到各种刺激， 其弥漫性皮肤肥大细胞增生症或斑丘疹性肥大细胞增多症，可出现大疱疹伴出血。

这种可以是自发形成的，也可能由摩擦刺激，感染，或者使用激活肥大细胞的药物(美林或万古霉素)引起，如下图所示：

图片来自参考文献^[1]

九皮肤肥大细胞增生症会有严重反应和其他系统表现吗？

会的，因为这些增生的肥大细胞，也会释放介质，导致过敏反应。在受到各种刺激，比如温度，运动，情绪，药物，出牙，蚊虫叮咬后等问题时，会导致介质释放。

如果是爆发性的释放，那可能导致严重的全身过敏反应，如果是慢性释放，可能导致胃肠不适等表现。

急性释放的症状包括阵发性潮红、瘙痒、血管舒张、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、疲劳和头痛，少部分儿童会出现呼吸暂停或发绀，但通常不会有低血压和晕厥发作。

慢性释放时，胃肠道症状表现为腹胀和腹痛。婴儿和儿童患者通常会挑食，大孩子中，腹泻[前列腺素 D2(PGD2)分泌诱发的肠道蠕动增强会引起腹泻]、反流症状和消化性溃疡病更加典型。

另外，因为前列腺素 D2 和组胺释放，还可能导致孩子焦虑、易激惹，抑郁等精神症状表现。

十系统性肥大细胞增生症是什么样的？

最常受累的器官系统包括骨髓、淋巴结、肝脏、脾和胃肠道，这些器官会出现相应的症状，该病很少累及呼吸、内分泌和泌尿生殖系统。

受累器官的症状或者检查如下：

• 肝脾肿大以及相关酶升高，比如碱性磷酸酶，谷丙转氨酶和/或胆红素可能升高。

• 淋巴结肿大–排除其他病因的，持续约 4 周以上的淋巴结肿大。

• 血液学异常–持续存在不明原因的血细胞减少，比如中性粒细胞绝对计数)，血红蛋白

但是对于儿童而言，系统性肥大细胞增生症（SM）很少见（占所有肥大细胞增生症比例小于 10%），其次大多数 SM 患儿的病变都为惰性，长期预后良好。所谓惰性的，就是仅有受累器官的肿大，但没有功能障碍的。

另外，如果孩子是肥大细胞瘤，那不会出现 SM，单行性斑丘疹性皮肤肥大细胞增生症与系统性肥大细胞增多症相关。

关于系统性肥大细胞增生症，根据其临床表现和检查结果，是否伴随血液肿瘤，以及骨髓检查结果，分为 5 个类型，具体如下：

十一考虑孩子有肥大细胞增生症，怎么诊断？

如果孩子有肥大细胞增生症的皮疹表现，对于考虑 MPCM/UP 皮损，可轻轻摩擦、搔刮或划过一小块受累皮肤，等待是否 Darier 征阳性，明确是否肥大细胞脱颗粒。

但注意，如果是考虑肥大细胞瘤和弥漫性皮肤肥大细胞增生症的，不要进行这个操作，有风险。

对所有患儿，进行血常规和分类计数，肝功能检查，血清类胰蛋白酶检查。对所有患儿进行详细的肝脾、淋巴结查体，明确是否增大。通过这些，明确是皮肤性的还是需要向系统的考虑。

这里面，加入一点，如果是能明确是肥大细胞瘤的，可以不进行这些检查，因为不会导致 SM，查这些没有必要。

如果以上均没有问题，只有皮肤上的皮损，考虑为单纯皮肤肥大细胞增多症。

如果以上有异常，比如有肝肿大或脾肿大、全血细胞计数和分类计数异常，或至少两次基线总类胰蛋白酶水平>20ng/mL，则应强烈怀疑 SM，进行 SM 的检查(即外周血KIT突变分析或骨髓活检)。

• 在血常规中，单纯的 CM，可能有轻微的嗜酸性粒细胞增多，如果出现中性粒细胞绝对计数

• 肝功能包括碱性磷酸酶、谷丙转氨酶和胆红素，CM 患者的肝功能检查结果是正常的，异常升高需要考虑系统性肥大细胞增多症。

• 血清总类胰蛋白酶水平应在患者处于基线状态时(即不是症状发作后即刻)检测，类胰蛋白酶是一种主要由肥大细胞产生的蛋白酶，升高提示肥大细胞增多。

  • 单独的类胰蛋白酶升高，如果没有 SM 的其他征象，比如肝脾肿大，血液异常表现等，不考虑 SM，每 6 个月监测 1 次类胰蛋白酶，以确保其水平稳定或逐渐下降即可。

  • 而同时存在类胰蛋白酶水平升高和器官肿大时，应进一步评估(即外周血KIT突变分析或骨髓活检)。

如果考虑是单纯皮肤肥大细胞增生症，可以留在手里，6-12 月复诊一次，进行基础的实验室检查即可，如果考虑有 SM 可能性，建议转诊到血液科或者免疫/过敏专科治疗。

另外，如果对于这个皮损非常熟悉，那可以直接诊断为肥大细胞增多症，如果不熟悉，需要进行皮肤活检，显示显示肥大细胞数量增加(由皮肤病理科医生判断)时才能诊断。

十二皮肤肥大细胞增生症怎么治疗？

目前尚无治疗可改变皮肤肥大细胞增生症的自然病程，但儿童预后总体良好。我们能做的是，减少刺激，避免发生严重过敏反应，减少症状。

1.对可能全身性过敏反应的治疗准备

儿童的全身性过敏反应风险风险较低，但仍存在，建议准备 2 只肾上腺素笔，因为单剂可能不足以抵消大量释放的介质。

另外，该问题出现全身过敏反应时，低血压比哮喘和喉水肿更常见，所以躺下并抬高双腿十分重要。

2.避免触发因素

就是避开所有可能刺激肥大细胞脱颗粒的因素，比如热、湿、冷、情绪应激、运动、酒精和睡眠不足、婴幼儿烦躁和哭闹、过度兴奋、发热、出牙和皮肤摩擦可引起症状、辛辣食物、药物（阿司匹林、万古霉素、麻醉用药、放射对比剂）等等。

患者对导致自己的刺激因素避开，不要全部避开。

上述药物，需要使用前和医生提及一下，能替代最好，另外大部分患者是能耐受的药物的，必要时可以用。

对于弥漫性皮肤肥大细胞增生症儿童，接种疫苗可能激发严重症状，接种疫苗之前，推荐预先给药，联合使用泼尼松(最高 0.5-1mg/kg)和 H1、H2 抗组胺药（正常用量，后面会写）^[6]。

3.药物治疗和预防症状

如果孩子有皮肤瘙痒或者潮红等症状，或者经常受到刺激后就出现这些症状，建议口服抗组胺药，可以使用西替利嗪、氯雷他定、左西替利嗪、地氯雷他定等药物控制。

如果有消化道症状，比如腹痛、烧心、绞痛和/或腹泻，使用 H2 抗组胺药，比如法莫替丁，并可能增强 H1 抗组胺药的止痒作用。

西替利嗪：

• ≥6 个月的婴儿和 <2 岁的儿童：口服：2.5 毫克，每天一次。

• 2 至 5 岁儿童：口服：2.5 至 5 毫克，每日一次。

• 5 岁以上儿童和青少年：口服：5 至 10 毫克，每日一次。

左西替利嗪：

• ≥6 个月的婴儿和 ≤5 岁的儿童：1.25 毫克，每天一次（晚上）；

• 6 至 11 岁：每天一次 2.5 毫克（晚上）；

• ≥12 岁：每天一次 5 毫克（晚上）。

氯雷他定：

• ≥2 岁到 <6 岁的儿童：口服：5 毫克，每日一次。

• ≥6 岁的儿童和青少年：口服：10 毫克，每日一次。

地氯雷他定：

• 6 至 ≤11 个月的婴儿：每天一次，每次 1 毫克。

• 2-5 岁的儿童：每天一次1.25 毫克。

• 6 至 ≤11 岁的儿童：每天一次 2.5 毫克。

• ≥12 岁的儿童和青少年：每天一次 5 毫克。

法莫替丁：

• ≥3 个月：0.5 mg/kg/次，每日两次；最大剂量：20mg/次，每日 2 次。

另外，色甘酸钠软膏外用和口服也有利于缓解症状，但是没有找到药，就不展开了。

如果上述 H1 和 H2 抗组胺药控制效果不佳，仍持续出现潮红、瘙痒、腹部绞痛和反复全身性过敏反应，可加用抗白三烯药物，例如孟鲁司特，荨麻疹时，仅有 15 岁以上的用量，对于小朋友，可以按照治疗过敏性鼻炎的用量，如下所示：

• ≥6 个月的婴儿和 <6 岁的儿童：口服：4 毫克，每天一次。

• ≥6 岁的儿童和<15 岁的青少年：口服：5 毫克，每天一次。

• ≥15 岁的青少年：口服：10 毫克，每日一次。

以上还不能控制的，短暂的（3-6 周）使用糖皮质激素软膏或者乳膏，或者使用紫外线照射等缓解，这时建议转皮肤科治疗了。

4.手术治疗：

对于皮肤肥大细胞瘤，如果经过以上措施，仍不能缓解，可以手术切除，能治愈，一般无需手术治疗。

对于这些皮肤肥大细胞增生症的孩子，每年检测一次，进行血常规和分类计数、肝功能、碱性磷酸酶、血清类胰蛋白酶水平检测，对可能累及的器官进行查体，评估是否存在系统性肥大细胞增生症。

十三这个问题遗传吗？

在大部分患者中，肥大细胞增生症都不具有遗传性，基本不会遗传给后代（极少数家族性病例除外）^[4]。

这是因为 KIT 突变极少见于生殖细胞，都是体细胞突变，所以没啥遗传性。

十四预后好吗？

儿童皮肤肥大细胞增生症预后良好，超过 80% 的皮肤肥大细胞增生症儿童会自发消退，剩余孩子多持续存在，少部分发展为系统性肥大细胞增生症。

发生系统性疾病的危险因素包括以下这些：

• 2 岁后才发病

• 属于斑丘疹性肥大细胞增多症里面的单形性亚型

• 青春期后皮损持续存在

• 存在不明原因的肝肿大、脾肿大或淋巴结肿大

• 血细胞计数异常(用于检测贫血、白细胞增多、白细胞减少、有无原始细胞或血小板数量异常)

2 岁后出现的皮肤肥大细胞增生症往往持续存在，即使成年后诊断了系统肥大细胞增多症后，也多是惰性系统性肥大细胞增生症，只有不到 3% 的患者进展为更严重的系统性肥大细胞增多症。