罕见病：枫糖尿病

    枫糖尿病(MSUD)又称槭糖尿病、支链酮酸尿症，是一种支链氨基酸代谢病，典型患者汗液、尿液带有枫糖浆香甜气味，因此得名，是一种常染色体隐性遗传病。      

     枫糖尿病是由于分支酮酸脱羧酶的先天性缺陷，致使分支氨基酸分解代谢受阻，因患儿尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸，带有枫糖浆的香甜气味而得名。

     2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，枫糖尿症被收录其中。

     枫糖尿病是一种常染色体隐性遗传病，影响人体分解三种氨基酸的方式：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，导致分支氨基酸新陈代谢受阻所致。

     研究表明，枫糖尿病是由于BCKDHA，BCKDHB和DBT基因突变所导致的。这三种基因为合成蛋白提供指令。蛋白质复合物是必不可少的分解氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的重要物质，其中，在许多种类的食物中，特别是富含蛋白质的食物，如牛奶、肉类、蛋都含有这些氨基酸。

      枫糖尿病以常染色体隐性模式遗传。如果父母双方携带枫糖尿病基因，他们每个孩子都有四分之一的机会得到这种疾病，并有一个二分之一的机会称为一个载体。

      主要临床特征为发作性或慢性脑损伤，该症异常代谢造成髓磷脂蛋白的降解，因此易累积髓鞘发育成熟或快速区域，如小脑深部白质区、脑干背侧、大脑脚、内囊后肢、半卵圆中心后部区等。

      除神经系统损伤表现外，枫糖尿病还可表现为贫血、四肢皮炎、脱发、厌食、骨质疏松等。少数患者表现多动、抑郁和焦虑。经新生儿筛查早期诊断和早期干预治疗的枫糖尿病患者可无典型的临床表现。

     临床上将本症分可为经典型、中间型、间歇型、维生素 B1 反应型和二氢脂酰脱氢酶缺乏型5型。

2.轻(或中间)型枫糖尿病

3.间歇型枫糖尿病

4.硫胺有效型枫糖尿病

♣  临床表型类似于中间型

♣  智力发育轻度落后，无明显的神经系统症状

♣  用维生素 B1（硫胺素）治疗有效

5.E3缺乏型枫糖尿病

即二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(E3)缺乏型枫糖尿病

♠  罕见，类似轻型

♠  但往往伴有严重的乳酸血症

♠  也可有神经系统受损，如生长发育延迟及肌张力低下等

     患儿出现典型的神经系统损伤和尿枫糖气味等临床表现。进行尿有机酸分析，提示支链氨基酸及其酮酸衍生物增多；进行血代谢分析，发现亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸增高，尤其血浆氨基酸分析仪检测异亮氨酸＞5µmol/L，临床即可诊断为枫糖尿病。BCKAD 复合体酶活性测定及4种基因（BCKDHA、BCKDHB、DBT 和 DLD）的变异分析，有助于进一步明确诊断。

     枫糖尿病治疗主要包括急性期处理、饮食管理及维生素 B1 治疗。治疗原则为去除诱因，降低血浆亮氨酸毒性作用，纠正急性代谢紊乱，维持血浆支链氨基酸在理想范围内，保证良好的营养及生长发育。

1.急性期治疗

     去除诱因，保证热量，抑制蛋白分解；避免低渗静脉液体，预防脑水肿；降低血浆亮氨酸浓度，维持适量的异亮氨酸和缬氨酸水平；试用大剂量维生素 B1，每日 100～300mg，分次口服；

     研究发现左卡尼汀可降低亮氨酸及其代谢产物所致的氧化应激反应，但目前该药物治疗枫糖尿病仍有争议。

2.慢性期治疗

     包括饮食治疗及维生素B1治疗，保证热量及营养供应，满足生长发育，定期监测血支链氨基酸水平，调整天然蛋白质摄入量，维持血浆支链氨基酸在理想范围内。

     饮食治疗以补充不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉为主，定期监测血浆氨基酸水平。

     维生素B1有效型患儿可长期应用大剂量[10mg/（kg·d）]维生素B1治疗。

      枫糖尿病为常染色体隐性遗传，患儿的父母均为无症状的致病变异携带者。患儿的同胞有25％的概率为患者，约50％的概率为无症状的携带者，25％的概率为正常个体。

     患儿基因诊断明确者，其父母再次生育时于孕10～13周采集绒毛或孕14～16周采集羊水进行产前诊断，亦可植入前诊断。如果患者得到临床诊断但只检测出一个致病变异时，可以通过测定BCKAD酶活性进行产前诊断。