科普资讯 | Hyperphenylalaninemia：罕见病之高苯丙氨酸血症

而如果人体的那些酶出现问题，则无法完成正常代谢过程，也就会引起代谢异常。

当人体苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，导致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸浓度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)与酪氨酸(Tyr)比值>2.0，则统称为高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)。

高苯丙氨酸血症根据病因可分为PAH缺乏症(包括HPA,PKU,变种PKU)和BH4缺乏症(BH4D)两种类型，这两种均为常染色体隐性遗传病。

1、PAH缺乏症是由于PAH基因发生致病变异，导致PAH活性下降，Phe不能转换为Tyr，使得Tyr及正常代谢产物合成减少，血Phe浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。 

2、BH4缺乏症是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。BH4代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致BH4D，不仅阻碍Phe代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。

高苯丙氨酸血症发病率在各国、地区有所差异。我国1985~2011年3500万新生儿筛查资料显示，发病率为1:10397。

PAH缺乏症患儿在新生儿期大多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状，如头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等，婴儿期出现呕吐、湿疹等也是较常见的。

BH4缺乏症患者在新生儿期也同样大多无临床症状，出生1～3个月后除表现PAH缺乏症症状外，主要表现为运动障碍、嗜睡、躯干肌张力低下、四肢肌张力增高或低下、眼震颤、吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张、反应迟钝、失眠、智力发育严重障碍等。

1、血苯丙氨酸浓度测定

在除外其他原因引起的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸浓度>120μmol/L可作为诊断依据。

2、血苯丙氨酸与酪氨酸比值测定

在排除其他因素导致的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸与酪氨酸比值（Phe/Tyr）>2.0也可作为诊断依据。

3、尿蝶呤谱分析

是目前国内诊断BH4缺乏症的重要方法，可明确高苯丙氨酸血症的类型，有助于确定治疗方案。

4、基因检测

基因检测发现基因突变可以明确诊断，确定高苯丙氨酸血症的类型。

5、新生儿筛查

采集出生72小时（哺乳6～8次以上）的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查。

6、其他检查

其他检查包括头颅影像学检查、脑电图检查等有助于评价患儿受累程度。

根据临床表现和实验室检查可明确诊断。基因检测可作为诊断和分型依据。尿蝶呤谱分析、二氢蝶呤还原酶活性测定等检查也有助于明确高苯丙氨酸血症的类型。新生儿筛查原标本血Phe浓度＞120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr＞2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。

鉴别诊断如下：

1、对早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血 Phe 浓度增高，进行鉴别诊断。

2、排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。

3、所有诊断高苯丙氨酸血症的患者，应及时检测尿蝶呤谱分析（在低 Phe 饮食治疗前）、DHPR活性测定，或BH4负荷试验来进行鉴别诊断。必要时进行基因检测，以便最终确诊是 PAH 缺乏症患者还是 BH4 缺乏症患者。

主要可根据高苯丙氨酸血症不同类型采取不同的治疗方案，此外综合治疗也需进行。

1、PAH缺乏型

患者在完成鉴别诊断试验应后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗，轻度患者可暂时不治疗，但需要定期检测血Phe浓度。目前PAH缺乏症的主要治疗方法是低苯丙氨酸饮食治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。

2、BH4缺乏型

主要包括特殊饮食治疗，神经递质前体等治疗方式，特殊饮食治疗主要是为了降低体内Phe的含量。可以请专业的营养师来进行营养饮食的调配。神经递质前体治疗在大多数情况下，都是采取神经递质前体多巴和5-羟色氨酸联合进行治疗。

3、综合治疗

对于新诊断的患儿，其家长需进行相关知识的宣教，包括遗传方式、诊治以及随访原则等，提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。

4、探索性治疗

由于长期饮食治疗依从性下降，无Phe食物口味欠佳，特殊饮食易导致营养缺乏等问题，饮食治疗常面临挑战，其他治疗方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白质糖巨肽（GMP）的应用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美国批准临床应用，其他酶替代疗法、基因治疗等也在研究中。

酶替代疗法 Palynziq（pegvaliase）注射液，用于尽管接受先前可用的治疗方案但仍无法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩尔/升）的16岁及以上苯丙酮尿症（PKU）患者，降低其血液Phe水平 。