减肥“药王”再获大奖，GLP-1带来了什么？
时间:2024-09-30 10:39 来源:医学界 作者:汪航 点击:次
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GLP-1为临床和产业带来了无限价值，如今却也面临内卷与挑战。
同济大学肥胖症研究所所长、同济大学附属第十人民医院肥胖与代谢管理中心主任、曜影医疗内分泌代谢及甲状腺中心主任曲伸依然记得，在GLP-1药物批准应用于肥胖症前的很长一段时间，临床医生对这类病人“束手无策”。
“虽然大家都知道肥胖是健康问题，生活方式管理说起来也很简单，但很多患者难以接受这种方式，也不能长期维持。”曲伸对“医学界”说，肥胖症是一种慢性病，短期管理缺乏价值，“如果不促使患者的内分泌代谢发生改变，很难达到减重目的。”
几十年来，医疗界一直在寻找治疗肥胖症的有效药物，直到GLP-1的出现。它还有个拗口的名字：胰高血糖素样肽-1。这是一种存在于肠道中的多肽，能够通过增强胰岛素分泌的方式抑制高血糖素分泌，从而降低血糖。
实际上，GLP-1最初被寄希望于降糖，却因治疗过程中会增加饱腹感、抑制食欲，意外“杀”入了减肥赛道，创造了一段“造富”神话——去年，全球GLP-1药物的销售额达370亿美元，未来有望超过千亿美元。
同时，因彻底改变肥胖症的治疗，行业先驱奖项拿到“手软”。去年，《科学》杂志将GLP-1类药物评为2023年年度科学突破之首；一周前，素有诺贝尔奖“风向标”之称的拉斯克奖，将临床医学研究奖授予三位科学家，以表彰他们发现并开发出了基于GLP-1的药物。
三位科学家，左起：Joel Habener、Svetlana Mojsov、 Lotte Bjerre Knudsen,图源Nature
世界级医学荣誉背后，是GLP-1药物对临床的卓越贡献，它彻底改变了肥胖症的治疗方法，使临床真正获益。
曲伸教授回忆，很长一段时间，人们不觉得肥胖是一种病，大家对肥胖危害的认识也远远不够，直到1997年WHO将肥胖定义为疾病，社会才逐渐认识到肥胖导致的远期危害。
“如果不从人体内部去调节激素代谢、抑制食欲，很难达到‘管住嘴迈开腿’的目的。所以在和减重斗争的过程当中，我们人类以前没有成功过，现在肥胖的发病率越来越高了。”曲伸教授说。
曲伸教授
根据《柳叶刀》（The Lancet）此前发表的一项研究，截至2022年，全球肥胖的儿童、青少年和成年人总数已超过10亿，儿童青少年的肥胖率增长最快。而肥胖又会导致一系列的身体和精神类疾病，比如冠心病、高血压等。
曲伸教授表示，GLP-1药物对临床价值巨大，“患者终于有了可以治病的药，医生也可以通过使用GLP-1药物去治疗病人，体现医生的价值。”
《科学》也曾对此作出解释：这些新疗法不仅改变了肥胖的治疗方式，也改变了人们对肥胖的理解——将其视为一种源于生物学的慢性疾病，而不是简单的意志力失败。
目前，临床对GLP-1药物的需求依然巨大，曲伸教授介绍，“它不光针对糖尿病的病人，对代谢性脂肪肝、肝病、呼吸睡眠暂停综合征等疾病来说，都在慢慢地体现临床价值。”
仅去年一年，GLP-1药物就被证明有助于降低肥胖者的体重；降低心力衰竭风险；降低肝病患者肝硬化的风险；并减缓肾脏疾病的进展。
中南大学湘雅二医院内分泌科主任李霞告诉“医学界”，因减肥疗效走红后，门诊中经常会遇到各类人前来求购GLP-1药物，但她提醒，这类药物虽然使用范围较广，但不能滥用。
“GLP-1类药物的使用范围较广，一是2型糖尿病患者如果加了二甲双胍后，依然控制不佳者，可以考虑加用；二是2型糖尿病患者如果已经有了心血管事件的风险因素及慢性肾病，也需要考虑使用这类药物来降低心肾并发症风险；三是2型糖尿病患者合并肥胖等代谢紊乱的，也可以考虑应用以获得多重获益。”
对于单纯肥胖的人群，如果在经过生活方式、运动等干预后，依然未能达到预期标准，并且出现了与肥胖相关的代谢紊乱或并发症，李霞教授也建议使用GLP-1药物，“但只能够使用已经获批减肥适应证的。”
在她看来，GLP-1药物对临床产生了“相当大的帮助”。“它可以让患者糖化血红蛋白大幅下降1.5%-1.8%，患者满意度和治疗达标率明显上升，而既往降糖的单个药物大概降低1%左右。”
李霞教授向“医学界”介绍，临床应用GLP-1药物还有额外获益，尤其是部分糖尿病合并肥胖的患者，通过使用GLP-1药物减轻体重后，有些人甚至能达到疾病缓解、逆转的效果，使血糖代谢恢复正常。
“除了有效控制血糖之外，GLP-1药物目前使用的安全性和便捷性都很好，每周注射一次，患者依从性很好，并且呈现出更长效制剂的趋势。”
李霞教授表示，医生在开出GLP-1药物的医嘱后，一般也不会担心低血糖问题，“GLP-1类药物具有葡糖糖依赖的促胰岛素分泌作用，引起低血糖的风险很低，这对于血糖的控制非常有益。”
临床的另一端，GLP-1药物的市场研发加速崛起，成为全球药企竞相研究的热门领域。
2022年，GLP-1药物销售额225亿美元，2023年快速增长至370亿美元。招商证券（香港）研报预计，到2030年，针对2型糖尿病和肥胖症的GLP-1药物市场规模将突破1000亿美元大关。
由曲伸教授牵头完成的权威指南——《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）》最新显示，对于大多数超重或肥胖（包括腹型肥胖）患者，尤其是既往减重失败或无法维持减重效果的个体，符合适应证可直接起始减重药的治疗。
同时，对于部分患者，如肥胖程度较轻（如BMI 24～27.9kg/m2）且无明显合并症的患者，也可在尝试生活方式干预效果不佳时（如3个月减重<5%或未达预期），起始减重药物治疗。
“不是在生活方式无效的基础上再加用减重药物，而是提倡对重度肥胖，伴有代谢紊乱的患者，不管BMI多少，都建议早联合用药，早干预 早获益。”由曲伸教授向“医学界”解读称。
同时，GLP-1头部企业正在开发2型糖尿病和肥胖症以外的适应证，包括心血管风险代谢性功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）、慢性肾病（CKD）、睡眠呼吸暂停，以及神经退行性疾病等。
深圳湾实验室资深研究员，转化医学中心主任沈卫军今年6月在一场内部会议中介绍，在国内外，GLP-1赛道中，处于临床阶段的管线项目已有300多个，批准的有15个，其中有9个是真正的创新药分子。
此外，GLP-1的双靶点项目有超过40个管线，三靶点项目有20多个。仅在国内，“医学界”不完全统计，做GLP-1的企业就超过了100家，数十家公司的研发管线进入临床试验。
在适应证扩展和临床需求的加持下，中国GLP-1药物的患者渗透率有望进一步提升。根据灼识咨询发布的数据，在欧美发达国家，GLP-1市场已经占到降糖药的20%左右，而中国GLP-1市场起步较晚且患者价格敏感性高，还有较大的增长空间。
代谢性疾病领域创新企业糖吉医疗CEO左玉星告诉“医学界”，国内GLP-1赛道已经可以用“卷”来形容，甚至比PD-1更“卷”，可以预见的是，未来几年GLP-1药物的研发进度和产能会得到释放，价格也有望逐渐降低。
沈卫军也在上述活动现场表示，“尤其是GLP-1领域，行业与企业均感受到了它的火热，这一赛道非常卷。”
截至目前，我国已有多款GLP-1受体激动剂成功获批上市，包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽微球、艾塞那肽、洛塞那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽以及利司那肽等，其中多款药物获2023版ADA指南推荐。
2026年，中国司美格鲁肽专利即将到期，仿制药需求将迎来爆发式拐点。多名业内人士向“医学界”表示，目前国内几乎各个药企都是在司美格鲁肽的基础上做产品优化，研发长效制剂或是提升药效等。专家担心，如果没有核心竞争力的话，未来很难在市场中脱颖而出。
针对GLP-1赛道的变革与快速发展，业内人士认为，当下更多应该考虑的是，如何利用创新突破来解决竞争难题。
左玉星告诉“医学界”，在GLP-1的研发布局层面要讲究差异性，因为国外已经做了双靶点、三靶点甚至更多靶点，而国内企业却一窝蜂地扑向了同一个方向，加剧同质化竞争。
“但我估计，想做创新突破非常难，咱们的制造能力很强，从1到100没问题，但在从0-1的药物研发创新层面，有很大的提升空间。”左玉星认为，真正制约这类制药企业发展的，恰恰就是源头创新能力。
在研发策略方面，CIC灼识咨询执行董事刘立鹤此前曾在接受媒体采访时指出，时间壁垒、药物的差异化设计、以及卓越的药物疗效是成功的关键。
例如，目前国内多个厂商正在进行司美格鲁肽仿制药的研发，同样的产品如果临床进度更快，商业化更早，将在院端市场具有较大的先发优势。同时，从过去的销售数据也能看出，长效的GLP-1制剂市场份额在不断攀升。
“因此，从产品设计考虑，提高患者用药便捷性，包括进行长效药物的设计及口服剂型的设计也是避免同质化竞争的关键。同时，在激烈竞争的GLP-1市场，优于或不劣于目前已上市药物的疗效也是管线药物自身价值的体现。”刘立鹤说。
临床医生是疾病诊疗的直接参与者，他们的意见也极具说服力。
曲伸教授告诉“医学界”，GLP-1类药物现在虽然有了双靶点和三靶点，但在降脂的同时也会减少肌肉，即便能通过运动改善这一情况。基于此，减脂生肌的ATII抑制剂发展前景十分广阔。
在剂型和给药方式优化方面，李霞教授向“医学界”表示，目前多数药物的给药途径为注射，导致长期用药时患者依从性差、用药便捷性低、医疗成本高等问题，也可能导致长期频繁注射后的局部刺激等副作用，“从注射剂变成口服药，也会让很多患者降低注射恐惧。”
李霞教授
李霞教授建议，GLP-1药物应该往双周、月制剂等方面去拓展，以进一步提升患者的依从性，目前涌现的激活多个肠促胰素靶点的双受体、三受体药物等均是将来的方向。同时，她提醒，GLP-1类药物使血清中的GLP-1水平长期处于超生理范围，这方面所致的长期影响尚不十分清楚，应做好安全监测，继续改善用药的安全性。
“从临床反馈来看，也有少部分人群由于个体差异，在使用GLP-1药物后是没有效果的，也有患者使用后胃肠道的副作用特别明显或是肌肉量明显减轻，所以未来希望能在研发时进一步优化药物，减少胃肠道的不良反应、减少对肌肉的不良影响。”李霞教授说。
综合业内人士和临床专家的意见，联合治疗、多靶点、副作用降低、剂型与给药方式优化，以及药物递送系统的优化等，都是实现差异化竞争的关键。
GLP-1成为“药王”虽是偶然，却也必然。
科学发现总是充满意外。医药历史上，缓解心血管疾病的西地那非被发现对勃起功能障碍更有效；他汀药物的成功让研究胆固醇代谢的学者获得荣誉；青霉素的研发故事也存在一定偶然性。
GLP-1亦是如此。一个世纪前，英国某研究小组发现了一种可降低血糖的肠道提取物，但随着胰岛素的发现，人们对这种后来被称为“肠促胰素”（incretin）因子的兴趣逐渐减弱。
转折发生在20世纪60年代。有观察显示，口服葡萄糖可提高血液循环胰岛素浓度，且比静脉注射葡萄糖更能降低血糖。研究表明，肠道会产生一种调节胰岛素水平的激素，在日后被称为肠促胰素。
顾名思义，当人体摄入糖分时，肠道会通过释放这一因子来促使胰腺分泌胰岛素，从而调节血糖水平。不过，第一个肠促胰素“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽”被发现后，GIP作为药物却令人失望：对糖尿病患者没有显示出任何疗效。
研究一直持续到了1986年，乔尔·哈本纳（Joel Habener）和斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）才在肠道中发现了GLP-1。 
在1992年到1993年，有多项研究进一步证实该药物在糖尿病患者中的临床反应，其中就包括哈本纳和莫伊索夫的研究——30分钟静脉输注 GLP-1可显著提高糖尿病患者的胰岛素水平并降低血糖水平。
曲伸教授告诉“医学界”，GLP-1并非特别新鲜的东西，只不过在刚发现时作用太快，2分钟内就会被降解，因此一直难以做成药物。哈本纳和莫伊索夫的研究显示，这种新激素确实表现出治疗糖尿病的潜力，却也面临半衰期短等问题，必须通过输注来输送足量的GLP-1。
基于这一原因，大多数制药公司都在当时放弃了开发GLP-1的想法，因而业内对其的早期研究，实际上是一个十分冷门的医学领域。
此时，诺和诺德公司的年轻科学家罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）走进了人们的视野。自成立以来，诺和诺德一直专注于生产不同形式的胰岛素，并最终成为世界上最大的生产商之一。
1995年，克努森成为公司某创新部门的负责人，首要任务之一是将 GLP-1开发成药物。上任后，她另辟蹊径，成功开发出了人源性 GLP-1——只需每日注射一次的利拉鲁肽，FDA于2010年批准其用于治疗2型糖尿病。
临床引用后，人们意外发现，利拉鲁肽有一个“副作用”——食欲降低。克努森曾回忆，研究团队早在1995年就发现了GLP-1会降低小鼠的食量，但直到利拉鲁肽作为降糖药上市，她才开始正式推进GLP-1减肥机制的研究。
2014年，利拉鲁肽被批准用于治疗肥胖症。后来的故事大家都知道了：GLP-1抑制食欲和胃肠道的不良反应变成了治疗效果，司美格鲁肽等GLP-1类药物迅速走红全球……
业内人士分析，得益于对GLP-1的杰出贡献，哈本纳、莫伊索夫与克努森三人，还将有望获得诺贝尔奖。
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