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新进展!5个全新的迟发性阿尔兹海默氏症风险基因发现

转载 来源 : 动脉网 2019-03-05 10:16:14 6
国际基因组阿尔茨海默病项目(IGAP)研究人员于2019年2月28日宣布,他们在一项基因Meta分析(即对单套数据集单个基因元分析)中发现了5个新的迟发性阿尔茨海默病风险基因。同时,他

 

国际基因组阿尔茨海默病项目(IGAP)研究人员于2019年2月28日宣布,他们在一项基因Meta分析(即对单套数据集单个基因元分析)中发现了5个新的迟发性阿尔茨海默病风险基因。同时,他们也证实了另外20个先前已经发现的、与迟发性阿尔茨海默氏症相关的基因。

研究人员通过对94000多人的数据进行全基因组关联Meta分析,鉴定了这些基因,使他们能够将免疫反应、脂质代谢、Tau蛋白和APP蛋白(淀粉样前体蛋白)代谢等特定生物学过程与疾病联系起来。他们指出,APP蛋白和Aβ的变异对早发性和晚发性阿尔茨海默氏症都有影响,且Aβ蛋白和Tau蛋白的神经原纤维缠结是该疾病的特征。此外,他们补充说,这可能意味着针对家族性遗传疾病的疗法也可能适合于治疗阿尔茨海默氏症。目前,这项研究发表在最新一期的《自然-遗传学》(Nature Genetics)上。

为了进行Meta分析,迈阿密大学的Margaret Pericak-Vance及其同事领导的IGAP团队结合46个不同的数据集,得出了一组共35274例临床和尸检记录的阿尔茨海默病病例,以及59163个对照组的结论。通过前两个阶段的分析,研究人员发现了21个基因组到达全基因组的位点,其中18个位点之前已被识别。经过第三阶段的调查和综合Meta分析后,他们确定了13个与晚发性阿尔茨海默氏症风险相关的新位点。

通过将各种证据——基因注释、eQTL分析、基因表达分析和途径分析——交织在一起,研究人员将他们发现的候选基因进行优先排序,表示了IQCK、ACE、ADAM10、ADAMTS1和WWOX基因在阿尔茨海默氏症风险中的作用大小。

例如ADAM10,编码一种在大脑中有活性的α分泌酶,是APP蛋白生成途径的一部分。研究人员指出,它在小鼠体内的过表达可以阻止Aβ蛋白的产生和聚集,两种罕见的ADAM10变体可以增加阿尔茨海默氏症小鼠模型中的Aβ蛋白水平。而WWOZ是一种高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯相关基因,在星形胶质细胞和神经元中高度表达,并通过与Tau蛋白结合,避免Tau蛋白过度磷酸化,同时避免神经原纤维的形成和Aβ蛋白的聚集。

“随着我们继续更好地理解和锁定治疗和预防阿尔茨海默氏症的方法,这项研究帮助科研人员明确需要优先考虑研究的基因。”美国国家老龄化研究所(National Institute on Aging)主任Richard Hodes在一份声明中说,他同时认为,全新风险基因的发现也将为研发阿尔茨海默氏症的基因新疗法提供机会。

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